Amphetamin und seine Derivate

Amphetamine und ihre Derivate finden nicht nur in der Medizin als Therapeutika Verwendung (z.B. bei ADHS als Methylphendiat alias Ritalin® oder in den USA auch als Methamphetamin), sondern sind auch im Abusus weit verbreitete Substanzen. Sie erhöhen die Wachheit und Aufmerksamkeit und führen zu Antriebssteigerung und Euphorie.
Typische Beispiele sind Methamphetamin, im Szenenamen zum Beispiel unter „Crystal Meth“ bekannt, Kathinone, bekannt als „Cath“ oder „Badesalze“, und 3,4-Methylendioxy-N-Methylamphetamin kurz MDMA, Ecstasy oder XTC genannt.

Alleine aus diesen wenigen Beispielen wird klar, wie groß die gesamte Substanzgruppe ist und wie viele Derivate mit jeweils unterschiedlichen Wirkspektren und Wirkdauern im Umlauf sind. In diesem Artikel werden wir die Unterschiede und Gemeinsamkeiten der verschiedenen Derivate erläutern und diese in drei Hauptgruppen einteilen.
In der klinischen Praxis lässt sich die genaue Substanz jedoch sehr selten eruieren, da sie oft auch dem Konsumenten unbekannt ist. Selbst wenn der Konsument glaubhaft versichert, das genaue Präparat benennen zu können, sind die Präparate oftmals verunreinigt oder Mischungen.
Für das Management der Intoxikation ist die genaue Kenntnis der Substanz und konsumierten Menge jedoch irrelevant, da die Substanzen einen ähnlichen Wirkmechanismus haben und die Wirkung aufgrund individueller Habituation sehr unterschiedlich ausfallen kann. Für das Management von Amphetamin-Derivat-Intoxikation ist daher die Klinik entscheidend.

 

Pharmakologische Eigenschaften

Bevor wir zu den Symptomen und dem Management der Vergiftung kommen, möchten wir noch kurz auf die pharmakologischen Eigenschaften eingehen. Amphetamin und Methamphetamin und auch MDMA haben dem Dopamin, Noradrenalin und Serotonin sehr ähnliche chemische Strukturen.
Der genaue Wirkmechanismus der Substanzen ist nicht vollständig geklärt, scheint jedoch auf einer vermehrten Freisetzung der oben genannten Botenstoffe aus den präsynaptischen Zellen und einer Wiederaufnahmehemmung dieser Stoffe zu beruhen. ¹

Amphetamine sind mittelstarke Basen mit ausgeprägter Lipophilie, sodass sie gut über die Schleimhäute oder inhalativ resorbierbar sind. Die Elimination erfolgt zu etwa 30% renal und ist umso höher, je saurer der Urin ist. ²
Ihre Wirkung erfolgt vor allem über die adrenergen Neurone als zentrale Sympathomimetika, sodass klinisch ein sympathomimetisches Toxidrom im Vordergrund steht.
Die Halbwertzeit hängt von der genauen Substanz ab, ist jedoch meist moderat und liegt zum Beispiel für D-Amphetamin bei etwa bei 10 Stunden. Mit einer Wirkung der meist oral konsumierten Amphetamine ist nach etwa 30-120 Minuten zu rechnen. ³

Methamphetamine sind deutlich lipophiler als Amphetamine und zeichnen sich durch eine stärkere psychische und verhältnismäßig im Hintergrund stehende sympathomimetische Wirkung aus. Daher wurde Metamphetamin schon im zweiten Weltkrieg als „Aufputschmittel“ genutzt, um eine längere Ausdauer und höhere psychische Belastbarkeit zu ermöglichen. ³ Metamphetamin kann geraucht, geschnupft, intravenös oder oral konsumiert werden, wobei die Anflutungszeit bei der inhalativen und intravenösen Aufnahme am kürzesten ist und unter einer Minute liegen kann. Die Halbwertzeit beträgt 12-34 Stunden, so dass eine Wirkdauer von 24-30 Stunden möglich ist. ³

Eine Sonderstellung nehmen MDMA und seine Derivate ein, die eine noch deutlicher im Vordergrund stehende zentralnervöse Wirk- und Nebenwirkungskomponente haben. Sie wirken vor allem als sehr starke Serotonin-Reuptake-Inhibitoren und führen zu emotionaler und sozialer Enthemmung, aber auch häufiger zu Halluzinationen.
Paramethoxyamphetamin (PMA) ist dabei sehr viel billiger herzustellen als MDMA (Ecstasy) und wird daher oftmals als dieses angeboten, obwohl es sehr viel toxischer ist. ⁴ Während die sympathomimetische Wirkung bei diesen Substanzen meist milde ist, kann eine Überdosierung oder Verunreinigung dennoch zu schweren Herzrhythmusstörungen, Hypertonien und Hyperthermien führen. ² Eine Hyponatriämie aufgrund eines SIADH und vermehrten Durstgefühls ist eine weitere typische Nebenwirkung. ³
Obwohl MDMA und seine Derivate die nach Cannabis am häufigsten konsumierten Drogen in der EU sind, sind sie nur für etwa 0,3% aller medizinischen Behandlungen wegen Substanzmissbrauch in der EU verantwortlich. Sie verursachen aber sehr viel häufiger als Amphetamine und Methamphetamine Krampfanfälle und waren in Deutschland im Jahr 2017 für etwa 4 000 Krampfanfälle ursächlich. ⁵ Konsumiert wird diese Substanzgruppe fast immer oral in Tablettenform, wobei nach etwa 15-30 Minuten die Wirkung eintritt und etwa 4-6 Stunden, manchmal bis zu etwa 24 Stunden anhält. ²

Gemein ist allen drei Substanzgruppen, dass ein Bingekonsum ihre Wirkdauer und Halbwertzeit deutlich steigern kann, und dass erhebliche Wechselwirkungen mit sämtlichen in den Serotonin-Haushalt eingreifenden Medikamenten bestehen, sodass bei entsprechendem Beikonsum die Gefahr eines Serotonin-Syndroms stark erhöht ist.

 

Symptome

Sympathomimetische Symptome stehen vor allem bei Intoxikationen mit Amphetaminen im Vordergrund, können aber auch bei Einnahme von Metamphetaminen oder MDMA und seinen Derivaten auftreten.
Sie bestehen aus Bewusstseinsstörungen von Agitation und Delir bis hin zum Koma, Hyperthermie und Mydriasis (mit erhaltener Lichtreaktion). Außerdem kommen Tachykardien, Hypertension, vermehrtes Schwitzen und möglicherweise Blässe durch eine Vasokonstriktion hinzu. ²
Die typischerweise feuchte Haut und feuchten Schleimhäute grenzen das sympathomimetische vom anticholinergen Syndrom (z.B. TCA-Intoxikationen) ab.
Mögliche lebensgefährliche Folgen der Hypertension können intrazerebrale Blutungen oder ein akutes Koronarsyndrom sein. Herzrhythmusstörungen bis hin zum Kammerflimmern werden ebenfalls beschrieben.²

Die Symptome eines serotonergen Syndroms stehen bei Intoxikationen mit MDMA-Derivaten im Vordergrund. Hierzu gehören vor allem qualitative Bewusstseinsstörungen wie Agitation, Delir, Verwirrtheit und Halluzinationen, Hyperthermie und starkes Schwitzen, Tremor und eine generelle Hyperreflexie und Tonuserhöhung sowie Übelkeit und Erbrechen. Außerdem kommt es nicht selten zu Krampfanfällen.²

Darüber hinaus kann es noch zu Beschwerden anderer Organsysteme kommen. So sind als weitere mögliche Symptome eine Rhabdomyolyse, DIC, sowie akute Leber- und Nierenschäden und nekrotisierende Vaskulitiden beschrieben. Ebenso ist eine symptomatische Hyponatriämie aufgrund eines SIADH möglich. ^6,7

Neben den akuten Symptomen kommt es durch den chronischen Abusus von Amphetamin-Derivaten zu einer Degeneration der Nervenzellen mit verminderter Dopamin-, Noradrenalin und Serotonin-Produktion, wodurch eine schnelle Abhängigkeit, Habituation und schwere kognitive Störungen und Depressionen entstehen. Besonders durch den Konsum von Crystal Meth kommt es zu dem zu einem starken körperlichen Verfall mit Karies bei verminderter Speichelproduktion sowie den Folgeschäden des Hypertonus und der Mangelernährung.

 

Management

Wie bei allen Intoxikationen mit nicht legalen Drogen ist die genau verwendete Substanz und deren Reinheitsgrad meist nur dem Hersteller der Droge bekannt und somit akut nicht zu eruieren. Außerdem überschneiden sich die klinischen Syndrome der Intoxikationen mit den verschiedenen Amphetamin-Derivaten deutlich und die Wirkung ist aufgrund der ausgeprägten möglichen Habituation interindividuell sehr unterschiedlich.

Da die Behandlung jedoch rein supportiv ist, kann man sich aber auch gut auf das klinische Bild verlassen. Sinnvoll wäre allerdings die Abgrenzung gegenüber Kokain, welches ein höheres Risiko für lebensgefährliche Komplikationen wie ACS und ICB zeigt. ²

Zur primären Giftelimination hat bei akzidenteller oder vorsätzlicher oraler Einnahme einer hohen Giftmenge (z.B. Schlucken einer XTC-Tablette durch ein Kleinkind, Suizidversuch) die Aktivkohle-Gabe innerhalb der ersten Stunde nach Ingestion Sinn. ²

Für die Behandlung der zentralnervösen Symptome von Agitation über Delir bis hin zum Krampfanfall werden im deutschsprachigen Raum Benzodiazepine als Mittel der Wahl gesehen.²
Zu beachten ist, dass oft recht hohe Dosen (z.B. 100mg Diazepam) benötigt werden. Da dies jedoch nur schwer zu antizipieren ist, sollte die Gabe in kleinen Boli nach Wirkung titriert erfolgen.
Bei psychotischen Symptomen wirken in kleineren Fallserien auch Antipsychotika, wobei Risperidon eher bei Positivsymptomatik, Aripiprazol vielleicht etwas besser bei Negativsymptomatik wirken könnte. ⁸
Außerdem scheinen Quetiapin und Haloperidol in etwa gleich gut zu wirken; bei Haloperidol kommt es jedoch häufiger zu extrapyramidalen motorischen Störungen, sodass Quetiapin möglicherweise zu bevorzugen ist. ⁹

Bei den kardiovaskulären Symptomen führt in der Regel die Hypertension. Diese ist meist zentral bedingt, weshalb Benzodiazepine hier Mittel der Wahl sind. Darüber hinaus können Nitroglycerin oder Nifedipin/Nitrendipin zu Blutdrucksenkung verwendet werden. ² Einzelne Fallberichte zeigen auch eine gute Wirksamkeit von alpha-Blockern wie Urapidil und Clonidin.¹⁰
Ein akutes Koronarsyndrom kann nach Standard-Algorithmus abgearbeitet werden.
Oftmals wurde in Analogie zu den Kokain-Intoxikationen von der Beta-Blocker-Gabe abgeraten; dies beruht auf der Vorstellung, dass diese eine weitere Gefäßengstellung insbesondere auch in den Koronarien bewirken könnten. Hierüber gibt es zwar einzelne Fallberichte, die Studienlage spricht aber inzwischen überwiegend für eine große Sicherheit der Gabe selektiver Beta-Blocker.^11,12
Aus pharmakologischer Sicht würde auch die Gabe des kombinierten Alpha- und Beta-Blockers Carvedilol Sinn machen, der zusätzlich eine Vasodilatation induziert und in einer kleinen Studie mit gesunden Probanden gute Effekte zeigte. ¹³

Hypertherme Patienten sollten engmaschig (mindestens halbstündliche Messung bis Temperatur unter 38°C) kontrolliert und zunächst mittels Entkleidung und Luftzug gekühlt werden. Außerdem hilft die Sedierung meist schon, die Temperatur zu senken. Reichen diese Maßnahmen nicht aus oder liegt die Temperatur bereits zu Beginn über 40°C, sollten zusätzliche physikalische Maßnahmenwie Eisbeutel, kalte Dusche, Eisbad oder auch kalte Blasenspülung verwendet werden. Ultima ratio ist die Narkoseeinleitung mit Muskelrelaxation und Intubation des Patienten. ²

Hyponatriäme Patienten sollten eine orale Flüssigkeitsrestriktion auf maximal 0,5l/d und die übliche weiterführende Diagnostik erhalten. Bei symptomatischer Hyponatriämie sollte das Anheben des Serumnatriums mit NaCl 3% erfolgen; ein Anstieg des Serumnatriums um 3-4 mmol/l in der Akutphase reicht meist aus, damit die Symptome sistieren. Anschließend kann das Natrium langsam (um maximal 10-12 mmol/l/24h) angehoben werden. ²

Patienten mit Rhabdomyolyse sollten ausreichend hydriert werden und eine forcierte Diurese erhalten. ²

Die Intensivüberwachung inklusive Monitoring und Temperaturkontrollen sollte bis zur Symptomfreiheit erfolgen, was teils deutlich länger als 24 Stunden dauern kann.

Bei Body-Packern wird die Durchführung eines Röntgen-Abdomen zur Diagnostik empfohlen. Eine Beschleunigung der Darmpassage, zum Beispiel analog der Präparation auf eine Darmspiegelung, kann erwogen werden. Bei symptomatischen Patienten oder Patienten mit rupturierten Packs sind massive Symptome zu erwarten und die chirurgische Bergung ist sinnvoll. ²

 

Zusammenfassung

• Die Amphetamin-Derivate lassen sich in drei Hauptgruppen mit unterschiedlichen Wirkschwerpunkten einteilen:
  • Amphetamine: V.a. sympathomimetische Wirkung
• • Methamphetamine: Deutlich stärkere zentrale Wirkung und Symptome mit eher im Hintergrund stehender sympathomimetischer Wirkung, sehr lange HWZ und Wirkdauer (bis über 24h); besonders Crystal Meth mit inhalativem Konsum macht sehr schnell abhängig und führt zu rascher Toleranz-Entwicklung
  • MDMA und Derivate: Meist oral konsumiert und mit (meist) 4-6 Stunden im Vergleich kurze Wirkdauer, zentralnervöse Wirkung im Vordergrund, sympathomimetische Symptome aber möglich. Typische Beschwerden sind Halluzinationen, Krampfanfälle, Hyponatriämie
• Die Behandlung ist supportiv und richtet sich nach den gebotenen Symptomen; welche Substanz genau in welcher Menge konsumiert wurde, lässt sich selten klären und ist nicht relevant. Die Klinik führt!
• Management
  • Stationäre Aufnahme und Monitoring inklusive engmaschiger Temperaturkontrollen bis zur Symptomfreiheit
  • Bei Agitation, Delir und Krampfanfällen sind Benzodiazepine Mittel der Wahl. Hier sind zum Teil hohe Dosierungen bis zur ausreichenden Wirkung notwendig; bei psychotischen Symptomen können Antipsychotika wohl auch sicher eingesetzt werden
  • Zur Behandlung einer Hypertension sind ebenfalls Benzodiazepine Mittel der ersten Wahl, gefolgt von Nitroglycerin und Nifedipin/Nitrendipin. Auch Alpha-Blocker sind wahrscheinlich sicher
  • Die Gabe von Beta-Blockern ist wahrscheinlich auch sicher; aus pharmakologischer Sicht bietet sich die Verwendung von Carvedilol aufgrund der zusätzlichen Alpha₁-Blockade an
  • Hypertherme Patienten können zunächst sediert und entkleidet werden, bei Temperaturen über 40°C kann zusätzlich eine kalte Dusche, die Anwendung von Eisbeuteln oder Kühlung mittels Blasenkatheter erfolgen.
    Als Rescue-Strategie besteht die Möglichkeit der Narkoseeinleitung und Muskelrelaxation
  • Im Labor sollte aktiv nach Zeichen von Rhabdomyolyse, Leber- und Nierenversagen sowie Elektrolytentgleisungen und Gerinnungsstörungen gesucht werden

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Quellen

1. Fleckenstein AE, Volz TJ, Riddle EL, Gibb JW, Hanson GR. New Insights into the Mechanism of Action of Amphetamines. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2007;47(1):681-698.
2. Bodmer M, Nemec M, Scholer A, Bingisser R. Intoxikationen mit Amphetaminen.  Bedeutung für die Notfallmedizin. Schweiz Med Forum. 2008;8(30-31):534–538.
3. Bellmann R, Joannidis M. Vergiftungen mit psychotropen Substanzen. Med Klin Intensivmed Notfmed. 2017;112(6):557-575.
4. David G. E. Caldicott B.Sc.(Hons) NUI.MBBS, Nicholas A. Edwards M.B.B.S. FRACP.FFICANZCA, Kruys A, et al. Dancing with “Death”: P-Methoxyamphetamine Overdose and Its Acute Management. Journal of Toxicology: Clinical Toxicology. 2003;41(2):143-154.
5. European Drug Report. Trends and Developments. 2017. http://www.emcdda.europa.eu/edr2017 (abgerufen am 12.07.2018)
6. Albertson TE, Derlet RW, Van Hoozen BE. Methamphetamine and the expanding complications of amphetamines.
7. Bingham C, Beaman M, Nicholls AJ, Anthony PP. Necrotizing renal vasculopathy resulting in chronic renal failure after ingestion of methamphetamine and 3,4-methylenedioxymethamphetamine (‚ecstasy’). Nephrol Dial Transplant. 1998;13(10):2654-2655.
8. Farnia V, Shakeri J, Tatari F, et al. Randomized controlled trial of aripiprazole versus risperidone for the treatment of amphetamine-induced psychosis. The American Journal of Drug and Alcohol Abuse. 2014;40(1):10-15.
9. Verachai V, Rukngan W, Chawanakrasaesin K, et al. Treatment of methamphetamine-induced psychosis: a double-blind randomized controlled trial comparing haloperidol and quetiapine. Psychopharmacology. 2014;231(16):3099-3108.
10. Richards JR, Albertson TE, Derlet RW, Lange RA, Olson KR, Horowitz BZ. Treatment of toxicity from amphetamines, related derivatives, and analogues: A systematic clinical review. Drug and Alcohol Dependence. 2015;150:1-13.
11. Schurr JW, Gitman B, Belchikov Y. Controversial Therapeutics: The β-Adrenergic Antagonist and Cocaine-Associated Cardiovascular Complications Dilemma. Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy. 34(12):1269-1281.
12. Freeman K, Feldman JA. Cocaine, Myocardial Infarction, and β-Blockers: Time to Rethink the Equation? Annals of Emergency Medicine. 2008;51(2):130-134.
13. Hysek CM, Schmid Y, Rickli A, et al. Carvedilol inhibits the cardiostimulant and thermogenic effects of MDMA in humans. British Journal of Pharmacology. 166(8):2277-2288.