Intoxikationen mit trizyklischen Antidepressiva

Trizyklische Antidepressiva (TCA) sind nach Schmerzmitteln das zweithäufigste Medikament bei tödlicher Überdosierung [1]. Vor allem das in Deutschland noch häufig genutzte Amitriptylin scheint toxischer zu sein als andere trizyklische Antidepressiva und ist nicht selten letal [2].

Symptome der TCA-Intoxikation

Trizyklische Antidepressiva entfalten ihre Wirkung an diversen Rezeptoren, was bei einer Überdosierung ihre vielfältigen Symptome erklärt. Die Symptome der Intoxikationen mit trizyklischen Antidepressiva entstehen durch ihre anticholinerge, zentralnervöse und kardiovaskuläre Wirkung.

Die anticholinergen Symptome werden durch die Hemmung peripherer und zentraler muskarinerger Ach-Rezeptoren ausgelöst. Sie reichen von verschwommenem Sehen mit Mydriasis über einen trockenen Mund und vermindertes Schwitzen hin zu schwereren Beschwerden wie Hyperthermie, Harnverhalt und Ileus, auch Darmperforationen in Folge eines toxischen Megakolons sind beschrieben.

Zu den zentralnervösen Symptomen kommt es über die Histamin-Rezeptoren-Hemmung, die anticholinerge Wirkung und die hemmende Wirkung an GABA-Rezeptoren und teilweise spannungsabhängigen Natriumkanälen. Dies kann zu Verwirrtheit, Halluzinationen, deliranten Zuständen (v.a. in der Aufwachphase), Krampfanfällen, Bewusstlosigkeit (mit bis 17% ein häufiges Symptom [1]) und Atemdepression führen.
Krampfanfälle bedingen zudem oft eine Azidose, welche eine Hypotension auslöst oder verstärkt, was wiederum zu einer stärkeren Azidose führt. Im sauren Mileu sinkt jedoch die Plasmaproteinbindung von trizyklischen Antidepressiva, die Bioverfügbarkeit steigt also und die toxische Wirkung ebenso. Daher sollte bei vermuteter TCA-Intoxikation mit Koingestion von Benzodiazepinen kein Flumazenil gegeben werden (dies hebt die antikonvulsive Wirkung der Benzodiazepine auf).

Bei den kardiovaskulären Symptomen steht eine Sinustachykardie mit Hypotonie als häufigste Beschwerde im Vordergrund. Diese wird durch eine periphere Vasodilatation durch die alpha1-Blockade und die anticholinerge Wirkung bedingt und tritt bei etwa jedem sechsten bis zu jedem zweiten Patienten auf [1].
Durch die Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle kommt es zu dem zu einer Verlangsamung der myokardialen Erregungsausbreitung. Dies zeigt sich allem voran in einer Verbreiterung des QRS-Komplexes, oft mit einhergehender Verlängerung der QT-Zeit und manchmal ebenfalls mit PQ-Verlängerungen, welche zu Herzrhythmusstörungen führen können. Maligne Herzrhythmusstörungen wie Torsaden oder Ventrikuläre Tachykardien scheinen jedoch nur bei etwa 1-2% der Patienten aufzutreten [1].

Manchmal wird als typische EKG Veränderung bei schweren Intoxikationen auch noch ein R ≥3mm in aVR und Rechtslagetyp beschrieben [3].

Weiteres Symptom kann eine Hypokaliämie in bis zu 10% [1] der Fälle sein. Außerdem ist eine Hyponatriämie durch vermehrte ADH-Ausschüttung (SIADH), auch schon bei therapeutischen Dosen, möglich.

Im zeitlichen Verlauf der Symptomatik kommt es typischerweise nach ein bis drei Stunden zu meist noch milden neurologischen Symptomen wie Müdigkeit und verwaschener Sprache und dann zu milden kardiovaskulären Beschwerden wie Sinustachykardie und Hypotonie. Hiernach treten je nach Dosis schwerere Symptome wie Bewusstlosigkeit und Krampfanfälle und dann eventuell auch Herzrhythmusstörungen auf, wobei diese für die Prognose entscheidend zu sein scheinen. Sollten nach 6-8 Stunden keine Beschwerden aufgetreten sein und keine Retard-Präparate genommen worden sein, ist offenbar nicht mehr mit Beschwerden zu rechnen.

Management der TCA-Intoxikation

Bei der Therapie der Intoxikation mit trizyklischen Antidepressiva steht vor allem eine supportiv-symptomatische Therapie im Vordergrund. Außerdem existieren mit Natriumbikarbonat und Physostigmin zwei spezifische Behandlungsoptionen.

Zur Giftelimination wird eher eminenz- als evidenzbasiert die Gabe von Aktivkohle empfohlen, wenn keine Aspirationgefahr besteht oder die Atemwege bereits gesichert wurden. Während im angelsächsischen Raum nur eine einmalige Kohlegabe innerhalb der ersten Stunde empfohlen wird (z.B. 0,5g-1g/kgKG), wird im deutschen Raum bei großen Tablettenmengen oft auch noch die Gabe bis zu 3 Stunden nach Einnahme sowie die repetitive Gabe zur Durchbrechung des enterohepatischem Kreislauf empfohlen (z.B. 0,25-0,5g/kg alle 4(-6) + Laxans) [4,5]. Bei großen Tablettenmengen, besonders bei Retardformen, ist eventuell auch eine endoskopische Bergung per Gastroskopie zu erwägen. Es wird berichtet, dass so auch noch >12 Stunden nach der Einnahme große Tablettenmengen im Magen gefunden wurden [4]. Dies bleibt jedoch sicher eine Einzelfall-Entscheidung.
Eine Hämodialyse ist aufgrund der Lipophilie, hohen Eiweißbindung und des hohen Verteilungs-Volumen nicht sinnvoll [6].

Darüberhinaus ist die Therapie vor allem symptomatisch:

  • Bei Hypotonie: iv-Volumengabe und ggf. Noradrenalin-Perfusor
  • Sinustachykardien bis 140/min sollten wohl nicht behandelt werden, bei schnelleren Frequenzen in Kombination mit anticholinerger Symptomatik kann ggf. die Physostigmin-Gabe erwogen werden (s.u.). Vor b-Blockern wird aufgrund der oftmaligen Verstärkung der Hypotension gewarnt. Ebenso sollten kein Ajmalin oder Flecainid zum Einsatz kommen, da diese wie Amiodaron die Kardiotoxizität verstärken [1,5].
  • Bei Bewusstseinsstörungen wird oft die frühzeitige Schutzintubation empfohlen, Flumazenil sollte insbesondere bei Mischintoxikationen nicht gegeben werden, da TCA die Krampfschwelle senken und eine Benzodiazepin-Koingestionen hier protektiv wirken
  • Bei Krampfanfällen werden Benzodiazepine als Mittel der Wahl empfohlen.

Darüber hinaus gibt es noch zwei spezifischere Substanzen, deren Einsatz möglich ist.

Natriumbikarbonat sollte bei tachykarden Arrhythmien oder QRS-Verbreiterung >160ms und kann ab QRS-Verbreiterungen >100-115ms gegeben werden [7,8].
Die Wirkweise ist nicht komplett geklärt, es gibt jedoch zwei Theorien. Zum einen erhöht Natriumbikarbonat den pH-Wert und begünstigt so die ungeladene Form der TCA, welche schlechter an spannungsabhängige Natriumkanäle binden können. Allerdings wirkt Natriumbikarbonat auch, wenn der Patient bereits einen alkalischen pH hat. Daher vermutet eine zweite Theorie, dass die Wirkung auf der Erhöhung der extrazelluären Natriumkonzentration beruht. Eine hohe extrazelluläre Natriumkonzentration erhöht den elektrochemischen Gradienten an der Zellmembran und könnte somit die Blockade des schnellen Natriumkanals verringern. Im Schweinmodell half hypertone NaCl-Lösung sogar besser als Natriumbikarbonat und eine reine Hyperventilation zeigte fast keinen Effekt [9].

Zur Dosierung wird zum Beispiel die Gabe von 0,5-1 ml/kgKG NaBic 8,4% aus der Hand gefolgt von nach pH titrierter Gabe mit einem Ziel-pH von 7,45-7,50 angegeben. Gegebenenfalls kann auch eine Dauerinfusion (z.B. 150ml NaBic auf 1L G5, dann 250ml/h) erfolgen [9].

Physostigmin wurde früher gerne als Antidot gegen zentralnervöse Symptome und teilweise Herzrhythmusstörungen gegeben. Es schien allerdings wegen einer in Fallberichten propagierten Kardiotoxizität die Sterblichkeit zu erhöhen, weshalb man zunehmend von der Verwendung absah.
Eine neuere Studie mit retrospektivem und prospektivem Teil [10], welche für Studien zu Intoxikationen eine ziemlich hohe Patientenzahl eingeschlossen hat, untersuchte den Einsatz von Physostigmin bei Patienten mit Koma und Delir. Erwachsene über 50kgKG erhielten 2mg Physostigmin langsam iv, Heranwachsende und Erwachsene unter 50kg 1mg. Zeigten sich im EKG Hinweise für eine Natriumkanalblockade oder eine bekannte Epilepsie, erhielten die Patienten prophylaktisch eine Benzodiazepin-Gabe und ab einem QRS >115ms im EKG ebenfalls Natriumbikarbonat.
Ergebnisse: Betrachtet man den Anteil der Patienten mit einer TCA-Intoxikation an, hatten im retrospektiven Teil 236/252 Patienten ein positives Ansprechen auf Physostigmin, ohne dass ein unerwünschtes Ereignis beobachtet wurde. Im prospektiven Teil hatten 62/63 Patienten, die bei einer TCA-Intoxikation Physostigmin erhielten ein positives Ansprechen. Es gab hier keine schweren Ereignisse, jedoch zweimal vermehrtes Schwitzen nach hohen Dosen.
Wenn man unabhängig von der Indikation die Nebenwirkungsrate bei allen Patienten betrachtet, so finden sich im retrospektiven Teil von 868 Patienten bei sieben Patienten Krampfanfälle und bei einem 25-Jährigen Patienten mit Vomex-Intoxikation eine 30-sekündige selbstlimitierende VT. Im prospektiven Teil hatten 24 von 329 Patienten unerwünschte Ereignisse, davon zwei Krampfanfälle und eine nach 75 Minuten spontan konvertierte Bradyarryhthmie.

Schlussfolgerung: Insgesamt muss man im retrospektiven Teil der Studie von einem Underreporting von unerwünschten Ereignissen ausgehen, da die hier sehr niedrige Nebenwirkungsrate unglaubwürdig erscheint. Trotzdem war die höhere Nebenwirkungsrate im prospektiven Teil insgesamt gering und die Erfolgsrate, insbesondere bei TCA-Intoxikationen hoch. Man kann daher bei einem stark deliranten Patient ohne Bradykardien und mit trockener Haut, idealerweise auch mit einer Sinustachykardie, die Gabe von Physostigmin unter Monitorkontrolle erwägen.

Ergänzung Juli 2019: Mittlerweile zeigen auch weitere Daten, dass Physostigmin beim anticholinergen Syndrom sicher ist. Die Details dazu findet ihr hier

Rescue-Strategien
Hin und wieder lassen sich Herzrhythmusstörungen bei TCA-Intoxikationen trotz Natriumbikarbonat-Gabe nicht in den Griff bekommen. Hier wurde in Einzelfällen Lipid-Rescue [11], in einem Fallbericht sogar als Dauerinfusion in deutlich reduzierter Dosis über mehrere Wochen erfolgreich angewendet [12].
Sollte es zu einem Arrest kommen, empfiehlt es sich, die Reanimationsmaßnahmen prolongiert fortzusetzen und ggf. den Einsatz von extrakorporaler Kreislaufunterstützung (ECLS) zu erwägen. Intoxikationen sind reversible Ursachen eines Herz-Kreis-Lauf-Stillstandes und Patienten mit TCA-Intoxikationen haben in Fallberichten nach 3-5h externer CPR überlebt [1].

Risikoabschätzung
Die Höhe des TCA-Plasmaspiegels scheint nicht sehr gut mit der Schwere der Intoxikation zu korrelieren. Als bessere Kriterien zur Einschätzung der Schwere der Intoxikation und des möglichen Auftretens von Krampfanfällen oder Herzrhythmusstörungen werden in der Literatur (auf Basis kleiner Fallserien) eine QRS-Verbreiterung (z.B. [13]), ein Rechtslage-Typ und ein R ≥3mm in aVR [3,14] angegeben.

Zudem hilft die Abschätzung der eingenommenen Dosis zur Einschätzung der zu erwartenden Schwere der Intoxikation: ab etwa 8mg/kgKG kann es bei den meisten TCA zu schweren Intoxikationen kommen, ab 12mg/kgKG scheinen diese häufig zu sein [5].

Überwachungsdauer
Patienten mit Tachykardie sollten bis 12h nach Ende der Tachykardie, Patienten mit EKG-Veränderungen bis 24h nach Ende der EKG-Veränderungen überwacht werden [1,4].

Zusammenfassung

  • Vergiftungen mit Trizyklika sind häufig und lebensgefährlich
  • Die Symptome lassen sich in anticholinerge (Mydriasis, trockener Mund und trockene Haut, ggf. Hyperthermie, Harnverhalt, Ileus), zentralnervöse (quantitative Bewusstseinsstörungen und Delir) und kardiovaskuläre Beschwerden (Sinustachykardie, Hypotonie, seltener maligne Herzrhythmusstörungen) unterteilen.
  • Für die Entscheidung über eine Gastroskopie zur Tabletten-Bergung oder die Gabe von Aktivkohle ist die Evidenz schlecht; innerhalb von 1 (-3 Stunden bei großer Menge) nach der Einnahme erscheint Aktivkohle bei sicherem oder gesichertem Atemweg als sinnvolle Therapieoption
  • Im Vordergrund steht die symptomatische Therapie, ein spezifisches Antidot gibt es nicht
  • Gegen Herzrhythmusstörungen mit breitem QRS-Komplex wird die Gabe von Natriumbikarbonat empfohlen, welches auch prophylaktisch bei QRS-Verbreiterung zu erwägen ist
  • Bei starker anticholinerger Symptomatik ohne Bradykardie kann man die Gabe von Physostigmin erwägen, da die Nebenwirkungsrate möglicherweise doch geringer und gleichzeitig die Erfolgsrate höher ist, als bisher angenommen wurde

Das Vorgehen stichpunktartig zusammengefasst findet ihr auch als Pocket Card zum Download hier.

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Quellen

[1]  Kerr et al. Tricyclic antidepressant overdose: a review. Emerg Med J 2001;18:236–41.

[2]  Henry et al. Relative mortality from overdose of antidepressants. BMJ 1995;310:221–4.

[3]  Liebelt et al. ECG lead aVR versus QRS interval in predicting seizures and arrhythmias in acute tricyclic antidepressant toxicity. Ann Emerg Med 1995;26:195–201.

[4]  von Mühlendahl KE. Vergiftungen im Kindesalter. 4th ed. Stuttgart: Georg Thieme Verlag; 2003.

[5]  Bellmann et al. Vergiftungen mit psychotropen Substanzen. Med Klin – Intensivmed Notfallmedizin 2017;112:557–75.

[6]  Yates et al. Extracorporeal treatment for tricyclic antidepressant poisoning: recommendations from the EXTRIP Workgroup. Semin Dial 2014;27:381–9.

[7]  Body et al. Guidelines in Emergency Medicine Network (GEMNet): guideline for the management of tricyclic antidepressant overdose. Emerg Med J 2011;28:347–68.

[8]  Bruccoleri et al. A Literature Review of the Use of Sodium Bicarbonate for the Treatment of QRS Widening. J Med Toxicol 2016;12:121–9.

[9]  McCabe et al. Experimental Tricyclic Antidepressant Toxicity: A Randomized, Controlled Comparison of Hypertonic Saline Solution, Sodium Bicarbonate, and Hyperventilation. Ann Emerg Med 1998;32:329–33.

[10]  Rasimas et al. Revival of an Antidote: Bedside Experience with Physostigmine. J Am Assoc Emerg Psychiatry 2014;12:5–24.

[11]  Gosselin et al. Evidence-based recommendations on the use of intravenous lipid emulsion therapy in poisoning. Clin Toxicol 2016;54:899–923.

[12]  Agarwala et al. Prolonged use of intravenous lipid emulsion in a severe tricyclic antidepressant overdose. J Med Toxicol Off J Am Coll Med Toxicol 2014;10:210–4.

[13]  Boehnert et al. Value of the QRS duration versus the serum drug level in predicting seizures and ventricular arrhythmias after an acute overdose of tricyclic antidepressants. N Engl J Med 1985;313:474–9.

[14]  Liebelt et al. Serial electrocardiogram changes in acute tricyclic antidepressant overdoses. Crit Care Med 1997;25:1721–6.

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