Diphenhydramin (z.B. Vivinox®) und Dimenhydrinat (z.B. Vomex A®)

Ein besorgtes Elternpaar kommt mit ihrer 13 Monate alten Tochter in Eure Notaufnahme. Sie berichten, dass das knapp 9kg schwere Kind seit knapp drei Tagen unter einer Gastroenteritis mit Erbrechen leide; diese hätten die Eltern neben vermehrter Flüssigkeitsgabe durch Zäpfchen „gegen Übelkeit“ therapiert. Da das Kind zweimal kurz nach Suppositoriengabe wieder Durchfall hatte, hätten sie jeweils ein weiteres Zäpfchen verabreicht.
Zehn Stunden nach der letzten Medikamentengabe sei den Eltern aufgefallen, dass das Kind zunächst erstarrt sei und dann mehrere Minuten lang am ganzen Körper gezuckt habe, was die Eltern zur Vorstellung im Krankenhaus veranlasste.
Sie ermitteln, dass das Kind innerhalb der letzten 26 Stunden fünf Zäpfchen Dimenhydrinat (Vomex A®) à 40mg (entsprechend einer Gesamtdosis von 23 mg/kgKG) erhalten hat.

Dieser spannende Realfall und dessen Management sind als Kasuistik veröffentlicht worden.¹ Nachlesen sei an dieser Stelle sehr empfohlen! Nun aber auf zu den toxikologischen Hintergründen:

Wirkstoffe

Bei Dimenhydrinat handelt es sich um ein Salzderivat des Antihistaminikums Diphenhydramin (ein Ethylamin) in Verbindung mit dem Purinalkaloid Chlortheophyllin.^1,2 Die Kombination dieses Antihistaminikums der ersten Generation (AH1G) mit dem Theophyllinderivat soll die unerwünschte Arzneimittelwirkung einer starken Sedierung kompensieren ¹; bei Chlortheophyllin selbst ist in diesem Kontext (und in diesem Wirkstoffverhältnis) insgesamt nicht von einer toxikologischen Signifikanz auszugehen.^2,3

Zur Gruppe der AH1G gehören auch viele andere heute verwendete Präparate, so etwa Doxylamin; hier existiert eine große Schnittmenge unerwünschter Arzneimittelwirkungen.⁴ In diesem Artikel werden wir uns jedoch nur mit den weit verbreiteten Wirkstoffen Diphenhydramin und Dimenhydrinat befassen.

Die Indikation zur Gabe von Diphenhydramin und Dimenhydrinat ist bei Erwachsenen und Kindern die Therapie von Übelkeit und Erbrechen, insbesondere von Kinetosen. Ausdrücklich nicht empfohlen ist Dimenhydrinat für die Monotherapie von Übelkeit und Erbrechen während der Therapie mit Zytostatika. Bei Erwachsenen, nicht aber bei Kindern, kann Diphenhydramin (dann z.B. unter dem Handelsnamen Vivinox®) laut Fachinformation auch zur kurzfristigen Therapie von Schlaf-, Einschlaf- und Durchschlafstörungen verwendet werden. Die Wirkstoffe sind in verschiedenen Darreichungsformen und Präparaten rezeptfrei in Apotheken erhältlich.⁵

Erwähnenswert ist an dieser Stelle, dass der Nutzen von Dimenhydrinat bei der Therapie pädiatrischer Gastroenteritiden in zwei größeren RCTs nicht nachgewiesen werden konnte (nur in einer von beiden Studien konnte zumindest die Häufigkeit des Erbrechens, nicht aber der „overall outcome“ positiv beeinflusst werden)^6,7, während gleichzeitig zu Anfang dieses Jahrzehnts im deutschen Fachdiskurs auf Grund von Berichten über Komplikationen die Rezeptfreiheit und großzügige Gabe von Dimenhydrinat bei Kindern kritisch hinterfragt wurden.^1,3,4,8,9

Dimenhydrinat wird sowohl rektal als auch peroral schnell und fast vollständig aufgenommen und dissoziiert im Blut in seine beiden Wirkbestandteile. Es erreicht sein Plasmamaximum nach 2-4 Stunden, wird in der Leber (u.a. durch CYP2D6) metabolisiert und überwiegend inaktiviert renal eliminiert. Die therapeutische Plasmakonzentration liegt bei 50-400 mcg/L. ^2,4,10

Bei Säuglingen unter 6 Monaten ist für eine Gabe von Diphenhydramin oder Dimenhydrinat immer eine individuelle ärztliche Indikation und Dosierung zu bestimmen. Kleinkinder von 8 bis 16kg können 40mg Dimenhydrinat rektal einmal am Tag erhalten, ab 16kg bis 24kg ist die Gabe von zwei Zäpfchen pro Tag möglich.¹¹ Kinder von 6 Jahren bis 14 Jahren können oral 1-3 Vomex Dragees à 50 mg pro Tag erhalten, was einer TMD von 150 mg entspricht.¹² Patienten, die älter als 14 Jahre alt sind, dürfen bis zu 400 mg p.o. erhalten. ²
In einer amerikanischen Arbeit wird die Dosis, ab der eine Krankenhausvorstellung empfohlen wird, mit 7.5 mg/kg angegeben. Hier wurde ermittelt, dass in einer 27 Fälle umfassenden Fallsammlung die niedrigste letale Dosis bei Unter-6-jährigen bei 11.6 mg/kgKG, und die niedrigste Dosis, die Symptome einer schweren Intoxikation (Herzrhythmusstörung, Krampfanfall oder Atemstillstand) hervorrief, bei etwas mehr als 10mg/kgKG lag; weiterhin lässt sich an dieser Sammlung das Fehlen einer guten Korrelation zwischen Dosis und Symptomatik bestätigen.¹⁰
Da bei Diphenhydramin und Dimenhydrinat keine gute Korrelation zwischen Plasmaspiegel und gebotenen Symptomen besteht, ist eine Spiegelbestimmung im klinischen Alltag nicht sinnvoll; bei der Entscheidung über die Therapie der Intoxikation führt die Symptomatik. Toxische Plasmakonzentrationen werden in der Literatur mit 1000-5000 mcg/L angegeben; von letalen Spiegeln geht man bei mehr als 8000 mcg/L aus.^2,10,13

Symptome

Die Symptome einer Intoxikation mit Diphenhydramin-Präparaten beginnen nach einigen Stunden und können je nach eingenommener Dosis und Darreichungsform für bis zu 48 Stunden anhalten.² Zunächst überwiegt meist ein sedierender Effekt, allerdings werden bei eher niedrig toxischen Dosen häufig bei Kindern, aber auch bei geriatrischen Patienten andere psychische Symptome wie Desorientiertheit, Ängste oder sogar Halluzinationen und aktivierte Psychosen beschrieben.^2,10,13,14

Diphenhydramin wirkt auch zentral stark anticholinerg, sodass mögliche Symptome einer Intoxikation Mydriasis, Schwindel, Temperaturerhöhung, Muskelzittern, Hypertension, Übelkeit und Erbrechen beinhalten können. Bei schwerer Vergiftung ist das Bewusstsein qualitativ beeinträchtigt (Sopor bis Koma), Patienten neigen zu Hypotension und es besteht ein stark erhöhtes Risiko für Krampfanfälle bis hin zum Status epilepticus.^2,10,13

Durch eine hemmende Wirkung an Natriumkanälen und dem IKr-Kanal kann ein gesteigerter Diphenhydramin-Spiegel elektrophysiologische und kardiale Veränderungen hervorrufen. So sind Herzrhythmusstörungen wie ST-Veränderungen, Blockbilder, Breitkomplextachykardien und Verlängerungen der QT-Zeit beschrieben; es existieren auch Berichte über Fälle von Torsades des Pointes unter Diphenhydramin.^2,10,13,15

Seltene Symptome einer Intoxikation sind auch respiratorische Insuffizienz und toxisches Lungenödem bis hin zur pulmonalen Hämorrhagie.^2,16

Weiterhin sind Rhabdomyolysen mit massiver Erhöhung der Kreatinkinase unter Diphenhydramin beschrieben.^2,10 Dieser Effekt scheint dosisunabhängig, allerdings sind vermutlich die renalen Sekundärfolgen bei großen eingenommenen Dosen schwerwiegender.²

Bei Säuglingen und Kleinkindern ist der Grund der Intoxikation meist entweder eine versehentliche Fehldosierung durch die fürsorgenden Erwachsenen, oder die Einnahme von inadäquat aufbewahrter Medikation durch die Kinder selbst. Bei Jugendlichen und Erwachsenen sind sowohl unabsichtliche Vergiftungen als auch viele Fälle von Vergiftung in suizidaler Absicht sowie einige Fälle von rekreationalem Abusus von Diphenhydramin beschrieben.
Die meisten schwerwiegenden Fälle sind Vergiftungen von Säuglingen und Kleinkindern, jedoch sind auch viele schwerwiegende und letale Fälle bei Jugendlichen und Erwachsenen dokumentiert.^{1,3,9,10,13,16–23}

Management

Die Therapie der Vergiftung mit Diphenhydramin oder Dimenhydrinat hängt stark von der Klinik und der eingenommenen Dosis ab. Mühlendahl empfiehlt bei allen symptomatischen Vergiftungen die CK-Kontrolle nach 12 Stunden sowie das sofortige und nach 12 Stunden erneute Schreiben eines EKGs.
Bei Kindern rät er unabhängig von der Klinik bei Einnahme von einer Menge Dimenhydrinat von 3 mg/kgKG zur Kohlegabe innerhalb von 45 Minuten post ingestionem mit einer mindestens sechsstündigen Überwachung.
Ab 5 mg/kgKG kann nach Mühlendahl neben der einmaligen Kohlegabe die repetitive Kohlegabe erwogen werden; die Patienten sollten mindestens bis zur Symptomfreiheit überwacht werden.² Problematisch an diesen Empfehlungen ist aus unserer Sicht, dass Dosen von 3-5mg/kgKG auch bei nach Fachinformation korrekter Dosierung erreichbar sind.
Bei Erwachsenen wird von Mühlendahl bei eingenommenen Dosen von 400mg bis 1g die Kohlegabe (bis 45 Minuten p.i.) mit stationärer Überwachung empfohlen, bei Ingestion von über 1g kann die repetitive Kohlegabe erwogen werden. Außerdem erscheint die Monitorüberwachung ratsam.²

Die US-amerikanischen Kollegen um Scharman empfehlen bei reiner Diphenhydramin-Einnahme etwas mehr Vorsicht als bei Dimenhydrinat, allerdings ist bei zweiterem die Datenlage bei Weitem nicht so breit. Wie bereits oben erwähnt, halten sie im pädiatrischen Kontext daher für beide Stoffe 7.5 mg/kgKG für einen sinnvollen „Cut-off“, oberhalb dessen sich eine stationäre Überwachung empfiehlt; außerdem sehen sie in ihren Richtlinien unter Hinweis auf das Risiko einer Bewusstseinstrübung von einer Kohlegabe ab.
In den in dieser Studien befragten amerikanischen Giftinformationszentren würde keines eine stationäre Aufnahme bei einer Dosis von nur 3-5mg/kgKG empfehlen.¹⁰
Alles in allem erscheint aus unserer Sicht bei Patienten ohne „red flags“, also deutliche Intoxikationssymptome, eine stationäre Überwachung ab 7.5 mg/kgKG sinnvoll; insbesondere angesichts der Tatsache, dass auch fachinformationsgerecht behandelte, symptomfreie Patienten bei einem Cut-Off von 3-5 mg/kgKG, wie ihn noch Mühlendahl wählt, prophylaktisch überwacht werden müssten.

Bei kardialen Symptomen oder Bewusstseinstrübung sollten Patienten monitorüberwacht werden; Breitkomplextachykardien können analog zu Trizyklika-Intoxikationen mit Natriumbikarbonat mit einem Bolus von 0,5-1mmol/kgKG (=1ml/kgKG NaBic 8.4%) behandelt werden. Im Vor- und Nachgang ist eine Elektrolyt- und pH-Kontrolle von Nöten.^2,10

Bei ausgeprägtem anticholinergen Syndrom (Delir/Halluzinationen, Krampfanfälle, Sinustachykardie und trockene warme Haut und Schleimhäute) ist eine Therapie mit Physostigmin zu erwägen (zum anticholinergen Syndrom lohnt sich auch ein Blick auf unseren Artikel zu den Trizyklischen Antidepressiva). Cave kein (!) Physostigmin bei Breitkomplextachykardien!²

Krampfanfälle können in der Regel den üblichen Guidelines entsprechend mit Benzodiazepinen etc. kontrolliert werden; auch hier gilt: bei ausgeprägten Symptomen des anticholinergen Toxidroms: Physostigmin erwägen!²

Die Behandlung der Rhabdomyolyse erfolgt – ganz klassisch – mit kontrollierter Diurese und Volumengabe.

Eine letzte klinische „Perle“ sei noch erwähnt: Diphenhydramin kann in Substanznachweis-Schnelltests („Drogen-Screening“, „Tox-Screen“) über eine Kreuzreaktion ein falsch-positives Ergebnis für Trizyklische Antidepressiva verursachen.^2,3

 

Zusammenfassung:

• Dimenhydrinat und Diphenhydramin können insbesondere bei Kleinkindern und Säuglingen schwerwiegende Vergiftungen hervorrufen, auch bei schon bei akzidentieller schneller Überdosierung mit nur wenigen Zäpfchen
• Symptome sind psychische Auffälligkeiten von Sedierung über verstärktes Angstgefühl bis hin zu psychotischem Erleben, Symptome des anticholinergen Toxidroms mit Bewusstseinsminderung und erhöhter Krampfneigung, Herzrhythmusstörungen sowie respiratorische Komplikationen und Rhabdomyolysen
• Die Therapie richtet sich nach den Symptomen: Kohlegabe bei kurz vorangegangener Ingestion und sicherem Atemweg, Monitoring und Überwachung, Natriumgabe bei Herzrhythmusstörungen sowie Physostigmin erwägen bei sehr stark ausgeprägten anticholinergen Symptomen
• Rhabdomyolyse und Krampfanfälle werden nach den jeweiligen Standardtherapien behandelt

 

Und wie ging unser Fall vom Anfang weiter?

Das sollt Ihr natürlich im Originalartikel nachlesen! Hier nur so viel:
Nach stationärer Aufnahme krampfte das Kind erneut; die Anfälle wurden jeweils mit 5mg Diazepam rektal behandelt. Im Verlauf zeigte sich das Vergiftungsbild regredient, nach zwei Tagen zeigte das EEG einen Normalbefund. Bis auf kleinste Gliosen im Marklager war auch ein durchgeführtes cMRT unauffällig. In den folgenden vier Jahren krampfte das Kind nicht nochmal und entwickelte sich absolut altersgemäß.¹

 

Das Vorgehen stichpunktartig zusammengefasst findet ihr auch als Pocket Card zum Download hier.

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Quellen

1. Bernhard MK, Mütze U, Syrbe S. Wie sicher sind Dimenhydrinat-Suppositorien?: Krampfanfälle nach akzidenteller Überdosierung. Dtsch Medizinische Wochenschrift. 2013;138(42):2143-2145.
2. Mühlendahl KE [Hrsg. . Vergiftungen Im Kindesalter. 4th ed. Stuttgart: Thieme; 2003.
3. Seyberth HW, Kauert G, Bratzke H. Letale Intoxikation mit Diphenhydramin bzw. Dimenhydrinat (Vomex A®). Monatsschr Kinderheilkd. 2013;161(10):943-945.
4. DKGJ. Verschreibungsfreie Antihistaminika der ersten Generation. Monatsschrift Kinderheilkd. 2012;160(10):992-995. doi:10.1007/s00112-012-2778-2.
5. FachInfo-Servie für Ärzte und Apotheker von der Rote Liste Service GmbH. www.fachinfo.de. Accessed July 22, 2018.
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7. Uhlig U, Pfeil N, Gelbrich G, et al. Dimenhydrinate in Children With Infectious Gastroenteritis: A Prospective, RCT. Pediatrics. 2009;124(4):e622-e632.
8. DKGJ. Rezeptfreie Antihistaminika bergen Risiken für Kleinkinder. Dtsch Arztebl. 2012;109(September):1822-1824.
9. Seyberth HW. Antihistaminika bei Übelkeit und Erbrechen. Monatsschrift Kinderheilkd. 2013;161(4):354-354.
10. Scharman E, Manoguerra A, Erdman A, et al. Diphenhydramine and Dimenhydrinate Poisoning: an Evidence-Based Consensus Guideline for Out-of-Hospital Management. Clin Toxicol. 2006;44(4):357-370.
11. Klinge Pharma: Beipackzettel Vomex A Supp 40mg. https://vomex.de/fileadmin/user_upload/beipackzettel/Vomex_A_Kinder_SUP_40__D506.pdf.
12. Klinge Pharma: Beipackzettel Vomex A Dragees. https://vomex.de/fileadmin/user_upload/beipackzettel/Vomex_A-Dragees-50_D510.pdf. Accessed July 23, 2018.
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