Dialyse zur Giftelimination

Die drei Säulen der Behandlung von Intoxikationen sind die symptomatische Therapie, die Entfernung des Giftes aus dem Körper (Giftelimination genannt), und die spezifische Therapie mit einem Antidot, falls dieses verfügbar ist.

Im Idealfall kann man im Rahmen der Giftelimination ein Gift entfernen oder binden, noch bevor dieses vom Körper resorbiert wird und eine Wirkung entfalten kann.
Hierzu wird bei oraler Aufnahme bei vielen Giften Aktivkohle angewandt. Manche Gifte können aber auch aus dem Körper eliminiert werden, wenn sie bereits resorbiert wurden.

In diesem Artikel möchten wir besprechen, unter welchen Grundvoraussetzungen eine Giftelimination mittels Hämodialyse oder Hämoperfusion Sinn hat, welches Verfahren genutzt werden sollte, und bei welchen Stoffen die extrakorporale Elimination klassischerweise hilfreich ist.

Neben der Indikation zur Giftelimination, mit der wir uns in diesem Artikel beschäftigen, kann ein Blutreinigungsverfahren bei einer Intoxikation auch indiziert sein, um Störungen des Säure-Basen- oder Elektrolythaushaltes auszugleichen oder den Ausfall der Nierenfunktion durch ein Nierenversagen zu kompensieren.
Ein klassisches Beispiel hierfür wäre eine ausgeprägte Laktatazidose bei Metformin-Intoxikationen.1 In diesem Artikel werden wir uns jedoch mit der Indikationsstellung zur Elimination des Giftes aus dem Körper befassen und uns dabei maßgeblich auf die Ergebnisse der Extrip-Arbeitsgruppe stützen.

Wann hat ein extrakorporales Verfahren zur Giftelimination Sinn?

Damit ein extrakorporales Verfahren bei einer Intoxikation Sinn ergibt, müssen zwei Voraussetzungen zutreffen. Zum einen muss das Gift mittels Dialyse oder Hämoperfusion entfernt werden können und die dadurch erreichte Clearance die endogene Clearance deutlich übertreffen. Zum anderen muss der Nutzen des Einsatzes der Hämodialyse das Risiko ihres Einsatzes deutlich überwiegen.

Dies ist regelmäßig der Fall, wenn kein geeignetes Antidot zur Verfügung steht (Paracetamol zum Beispiel ist dialysabel, aber meist durch die ACC-Gabe ausreichend zu therapieren)2, die symptomatische oder Antidot-Behandlung des Giftes eine sehr lange Intensivtherapie mit ihren Komplikationen notwendig macht (z.B. bei Methanol, Ethylenglykol oder Valproat), durch das Gift bleibende Schäden drohen (z.B. Methanol, Ethylenglykol oder Lithium) oder durch eine verzögerte Elimination Lebensgefahr besteht (z.B. Salizylsäure).3

Insgesamt treffen alle diese Voraussetzungen nur auf einen Bruchteil der Vergiftungen zu, weshalb der Einsatz von extrakorporalen Eliminationsverfahren selten ist und zum Beispiel in den USA 2014 im Schnitt nur in 115 pro 100 000 in den Giftzentralen beratenen Fällen empfohlen wurde.4

Die Verfahren zur extrakorporalen Giftelimination – Dialyse und Hämoperfusion

Im Wesentlichen werden zur extrakorporalen Giftelimination zwei Verfahren genutzt – die Hämodialyse und die Hämoperfusion, welche wir beide kurz mit ihren Vor- und Nachteilen vorstellen möchten. Weitere Verfahren wie die Immunadsorption oder Plasmaseparation werden nur in seltensten Einzelfällen genutzt, weshalb wir auf sie nicht näher eingehen.5

Bei der Hämodialyse wird Blut über eine Membran geführt, während auf der anderen Seite der Membran eine Dialysat-Flüssigkeit passiert. Anhand des Konzentrationsgradienten diffundieren die Stoffe nun über die Membran. Damit ein Stoff die Membran passieren kann, müssen grundsätzlich zwei Eigenschaften vorhanden sein.

Zum einen muss der Stoff durch die Poren des Dialysators diffundieren können. Hierzu sollte er beim Einsatz moderner High-Flux-Filter als Faustregel ≤15 kDa Molekulargewicht vorweisen und außerdem eine möglichst niedrige Plasmaproteinbindung haben (als Faustregel <70%, keinesfalls >80%), da Albumin mit seinen 66.5 kDa den Dialysator nicht passieren kann.

Zum anderen muss das Gift gut wasserlöslich sein, was sich an einem niedrigen Verteilungsvolumen von bestenfalls <1 l/kg (nicht >2 l/kg) zeigt. Bei der Hämodiafiltration könnten auch etwas größere Stoffe bis etwa 25 kDa entfernt werden; da jedoch die meisten Toxine ≤2 kDa wiegen, hat die Hämodiafiltration gegenüber der Dialyse keinen Vorteil.

Einige Toxine wie Salizylsäure und Valproat zeigen im therapeutischen Bereich eine sehr hohe Plasmaproteinbindung, welche jedoch bei toxischen Spiegeln zunehmend sinkt, so dass eine Dialyse bei therapeutischen Blutspiegeln nicht zu einer schnelleren Elimination beiträgt, bei einer Intoxikation aber von großem Nutzen ist.3

Um eine möglichst hohe Clearance zu erreichen, sollte bei der Dialyse der Blutfluss möglichst hoch (z.B. 300 ml/min) eingestellt werden und ein Filter mit einer großen Oberfläche gewählt werden. Aus diesem Grund kann bei einer intermittierenden Hämodialyse (iHD) ein Toxin sehr viel schneller eliminiert werden als bei einer SLEDD (slow extended daily dialysis) oder CVVHD (continous veno-venous hemodialysis).
So verdoppelt die Erhöhung des Blutflusses von 200 auf 300 ml/min die Clearance von Valproat fast von 42 ml/min auf 80 ml/min6 und auch die Clearance von Methanol lag bei einer SLEDD oder CVVHD nur bei etwa der Hälfte der Clearance mittels intermittierender HD.7

Mögliche Nachteile der intermittierenden Dialyse sind bei hohen Harnstoffwerten das Auftreten eines Dysäquilibrium-Syndroms sowie die höhere Kreislaufbelastung, wenn zusätzlich noch ein Volumentzug mittels Ultrafiltration gewählt wird. Beide Punkte sind bei Intoxikationen jedoch oft irrelevant, wenn keine eingeschränkte Nierenfunktion vorliegt (z.B. diese ist bei Lithium-intoxikationen häufig, bei Ethylenglykol-Vergiftungen im Verlauf möglich), da bei normaler Nierenfunktion keine Entgiftung von Urämietoxinen oder Entzug von Volumen mittels Dialyse notwendig ist.3

Bei der Hämoperfusion wird Vollblut über einen mit Aktivkohle oder Resin befüllten Filter geführt. Analog zum Prinzip der oralen Aktivkohlegabe sollen Toxine nun mittels Van-der-Waals-Kräften an die Kohle binden und so aus dem Blutkreislauf eliminiert werden. Der Vorteil der Hämoperfusion gegenüber der Dialyse besteht darin, dass das Molekulargewicht und die Höhe der Plasmaproteinbindung im Gegensatz zur Hämodialyse nicht berücksichtigt werden müssen.
Da die meisten potentiell mittels extrakorporaler Verfahren zu eliminierenden Stoffe wie gesagt ≤2 kDa groß sind und problemlos über die Membran moderner High-Flux Dialysatoren diffundieren können, fällt dieser Punkt immer weniger ins Gewicht. Zudem ist die Hämoperfusion sehr viel teurer, da die Kartuschen nach 2-4 Stunden verbraucht sind und gewechselt werden müssen, und deutlich nebenwirkungsreicher.
So ist ein Abfall von Thrombozyten- und Leukozyten um 50% möglich und Hypoglykämien, Hypocalciämien und andere Elektrolytstörungen ebenfalls häufig. Der Blutfluss darf auch nicht zu hoch (meist <200ml/min) gewählt werden und die Antikoagulation muss deutlich intensiver erfolgen, da es sonst zu einer Hämolyse kommt. Außerdem können der Säure-Basen- und Elektrolythaushalt nicht wie bei er Dialyse ausgeglichen werden, es sei denn die Aktivkohle-Kartusche wird seriell in einen Dialysekreislauf zwischengeschaltet.8
Es verwundert daher nicht, dass die Hämoperfusion über die letzten Jahre immer mehr an Bedeutung verloren hat und kaum noch eingesetzt wird. In den USA wurde 2014 eine Hämoperfusion im Schnitt nur bei 2 pro 100 000 Beratungen in den Giftzentralen empfohlen.4

Insgesamt ist also bei den allermeisten Intoxikationen die intermittierende Dialyse mit möglichst hohem Blutfluss und großem Dialysator die Methode der Wahl zur extrakorporalen Giftelimination.

 

Typischerweise dialysable Toxine

Gifte, bei denen eine Dialyse oft sinnvoll ist, die relativ häufig sind und mit denen wir uns daher kurz beschäftigen möchten, sind: Lithium, Ethylenglykol, Salizylsäure, Methanol und Valproat.
Außerdem sind Vergiftungen mit Thallium, Barbituraten und Theophyllin auch oft Indikationen zur Dialyse, allerdings sind diese Mittel inzwischen nur noch schwer verfügbar und Intoxikationen mit ihnen daher selten geworden, weshalb wir nicht näher auf diese drei Stoffe eingehen werden.9–11
Bei Paracetamol ist eine Dialyse prinzipiell möglich, jedoch nur selten sinnvoll, weshalb wir hierauf auch nicht näher eingehen werden.2 Ebenso ist bei Carbamazepin-Intoxikationen eine Dialyse eher selten nötig,12 wann genau, hat Raimund in seinem Artikel zu Carbamazepin-Intoxikationen beschrieben.

Lithium

Lithium wird vorwiegend als Lithiumcarbonat zum Beispiel unter dem Handelsnamen Quilonum® oder Quilonum retard® vertrieben und zur Therapie von Depressionen und Manie eingesetzt.

Bei Intoxikationen mit Lithium sollte zwischen akuten, akut auf chronischen oder chronischen Vergiftungen unterschieden werden, da Prognose und Management hier unterschiedlich sind.
Bei der akuten Intoxikation hat eine Lithium-naive Person eine Überdosis Lithium zu sich genommen. Hier gehen hohe Plasmaspiegel oft nur mit einer milden, nicht selten nur gastrointestinalen Symptomatik mit Übelkeit, Erbrechen und Durchfall einher. Dies liegt daran, dass Lithium vor allem im ZNS toxisch ist, sich hier jedoch bei einer einmaligen Dosis nur langsam anreichert und so vor seiner Elimination manchmal gar keine toxischen Konzentrationen auftreten.
Im Gegensatz dazu ist die chronische Intoxikation meist durch eine ausgeprägte zentralnervöse Symptomatik mit Verwirrtheit, Lethargie, gesteigerter neuromuskulärer Erregbarkeit, Ataxie und Krampfanfällen gekennzeichnet. Sie entsteht bei chronischer Einnahme von Lithium vor allem durch Medikationsfehler oder Nierenfunktionsstörungen (z.B. bei gastrointestinalen Infekten oder durch Lithium ausgelöstem nephrogenem Diabetes Insipidus), welche schnell zu einer Akkumulation von Lithium führen. Bei der chronischen Intoxikation baut sich der Blutspiegel langsam auf und repräsentiert somit viel eher die Konzentration im zentralnervösen Kompartiment als bei der akuten Intoxikation. Die Einnahme einer Überdosis bei vorheriger chronischer Einnahme wird als akut-auf chronische Vergiftung bezeichnet und liegt in ihrer Gefährlichkeit zwischen der akuten und der chronischen Intoxikation.13

Lithium ist mit einer Größe von 7 Dalton, einer fehlenden Plasmaproteinbindung und einem Verteilungsvolumen von 0,8-1,2 l/kg hervorragend dialysabel. Die Extrip-Workgroup, eine internationale Arbeitsgruppe, die Empfehlungen zur Dialyse bei Intoxikationen herausgibt, empfiehlt eine Dialyse bei folgenden Indikationen:14

  • Lithiumserumspiegel > 4 mmol/l UND eingeschränkte Nierenfunktion (d.h. GFR <45 ml/min/1,73m², ANV Stadium 2 oder 3, Serumkreatinin >2 mg/dl oder Oligo- oder Anurie)
  • Bewusstseinstrübung, Krampfanfälle, lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen

Ferner sollte die Dialyse erwogen werden bei:

  • Starker Verwirrung
  • Lithiumserumspiegel >5 mmol/ (hierzu sollte kritisch angemerkt werden, dass in einigen Fallberichten akute Intoxikationen mit deutlich höheren Peak-Spiegeln, teils >10 mmol/l auch ohne Dialyse nur mit geringen Beschwerden, vor allem Erbrechen und Durchfall, verliefen)
  • Zeit bis Spiegel unter <1 mmol/l >36h ohne Dialyse

Beendet werden kann die Dialyse bei:

  • Spiegel <1 mmol/l und klinische Besserung ODER
  • Mindestens 6 stündiger iHD, falls der Spiegel nicht zeitnah verfügbar ist

Ethylenglykol

Da sich unser erster Artikel schon ausführlich mit der Ethylenglykol-Intoxikation und ihrem Management befasst, fassen wir hier nur noch einmal die wichtigsten Punkte zusammen und verweisen ebenfalls auf die dort angegebenen Quellen. Ethylenglykol kommt vor allem in Frostschutzmitteln vor und kann schon mit der Einnahme weniger Schlucke zu gefährlichen Vergiftungen führen.
Die Symptome bestehen aus einer initialen Rausch- und abdominellen Symptomatik, gefolgt von einer (schweren) metabolischen Azidose und einem akuten Nierenversagen. Die Therapie besteht neben der symptomatischen Therapie aus der Gabe von Ethanol und Fomepizol als Antidot und weiterhin oftmals der Dialyse.

Die Indikationen für die Dialyse sind:

  • Metabolische Azidose mit pH <7,3
  • Akutes Nierenversagen
  • Serum-Ethylenglykol-Spiegel >50 mg/dl ohne Antidot bzw. >300 mg/dl mit Fomepizol-Gabe sowie Patient asymptomatisch mit normalem pH
  • Ältere Faustregel auch: ab Aufnahme von 0,5 ml/kgKG

Salizylsäure

Die bekannteste Salizylsäure ist die Acetylsalizylsäure (ASS), aber auch die Methylsalizylsäure kommt in einigen Produkten (z.B. Tiger-Balsam oder „Pferde-Creme“) vor und ist deutlich toxischer, weshalb hier vor allem Kinder gefährdet sind.

Bei einer Vergiftung mit Salizylsäure kommt es rasch zu Erbrechen und Übelkeit, Ohrgeräuschen und einer respiratorischen Alkalose durch eine direkte Stimulation des Atemzentrums und zu vermehrtem Schwitzen.
Im Verlauf entwickelt sich eine metabolische Azidose und nicht selten eine Hypoglykämie oder ein ARDS sowie eine Schock-Symptomatik. Der Tod tritt meist durch ein Multi-Organversagen oder Hirnödem auf, wenn die Salizylsäure bei einem sauren pH die Blut-Hirn-Schranke passiert.15 Daher ist die Therapie der metabolischen Azidose von entscheidender Bedeutung.
Hinzu kommt, dass Aspirin mit 180 Da Molekulargewicht, einem Verteilungsvolumen von 0,1-0,2 l/kg und einer Plasmaproteinbindung von teils nur 30% bei hohen toxischen Spiegeln gut dialysabel ist. Die Indikationen zur Dialyse nach der Extripgroup lauten:16

  • Spiegel >7,2 mmol/l (100 mg/dl) bzw. >6,5 mmol/l (90 mg/dl) bei Niereninsuffizienz
  • Bewusstseinsstörungen
  • (neue) Hypoxämie mit O2-Pflicht

Außerdem sollte die Dialyse erwogen werden bei:

  • Spiegel >6,5 mmol/l (90 mg/dl) bzw. >5,8 mmol/l (80 mg/dl) bei NI
  • pH ≤7,2

Die Dialyse kann beendet werden, wenn es eine klinische Besserung gibt und der Spiegel kleiner als 19mg/dl ist, oder wenn alternativ eine iHD für mindestens 4-6 Stunden durchgeführt wurde.16

Methanol

Methanol entfaltet seine Giftwirkung ähnlich dem Ethylenglykol erst nach Verstoffwechselung über die Alkoholdehydrogenase, durch die es zu Format (Ameisensäure) abgebaut wird.
Es kommt häufig in nicht korrekt destilliertem Alkohol (meist selbstgebranntem Schnaps) vor; weiterhin ist es aber auch in Lackentfernern und Klebern enthalten und wird als Treibstoff für Modellflugzeuge verwendet.

Bei einer Vergiftung kommt es zunächst zu einer Rauschsymptomatik und abdominellen Beschwerden, bevor es zu einer Anionenlücke-positiven, metabolischen Azidose kommt. Ferner sind Muskelschmerzen, Sehstörungen, ein Hirnödem und intracerebrale Blutungen typisch.
Eine Erblindung aufgrund einer Optikusneuritis mit anschließender Optikusatrophie sowie bleibende Hirnschäden sind möglich.

Eine Antidottherapie mit Ethanol oder Fomepizol ist gut wirksam, verlängert jedoch die Halbwertzeit des Methanols deutlich und muss somit sehr lange fortgeführt werden. Aufgrund der fehlenden Plasmaproteinbindung, dem kleinen Verteilungsvolumen von 0,6-0,8 l/kg und dem geringen Molekulargewicht von 32 beziehungsweise 46 Dalton sind Methanol und Format hervorragend dialysabel. Die Extrip-Workgroup empfiehlt deshalb die Dialyse bei folgenden Kriterien:17

  • Schwere Vergiftung: Koma, Krampfanfälle, neue Sehstörungen
  • Metabolische Azidose pH ≤7,15 oder AL > 24 mmol/l
  • Methanol-Spiegel >500 mg/L ohne Antidot oder > 600 bzw. > 700 mg/L bei Ethanol bzw. Fomepizol-Therapie
  • Eingeschränkte Nierenfunktion (s. Lithium)

Beendet werden kann die Dialyse, falls der Spiegel unter 200 mg/L (6,2 mmol/l) sinkt und eine klinische Besserung vorliegt, oder, falls kein Spiegel verfügbar ist, wenn mindestens 4-8h iHD durchgeführt wurde und danach der Säure-Basen-Haushalt engmaschig überwacht und bei Bedarf eine erneut Dialyse initiiert wird.

Valproat

Bei einer Überdosierung wirkt Valproinsäure nicht nur über die direkte ZNS-Wirkung toxisch, sondern auch über toxische Stoffwechselprodukte, die bei ihrem Abbau in der Leber entstehen und den Harnstoffzyklus inhibieren.
Hierdurch kann es zu einer direkten Hepatotoxizität und einer Hyperammonämie kommen. Zunächst führt eine Überdosis zu Sedierung, Ataxie und Lethargie und danach Koma, Apnoe, Krampfanfällen und Elektrolytentgleisungen sowie zu den genannten Leberschäden.

Die Therapie ist zunächst supportiv, eine Gabe von L-Carnitin kann ebenfalls erfolgen. Darüber hinaus ist eine Dialyse bei einem Molekulargewicht von 144 Dalton, einem Verteilungsvolumen von nur 0,1-0,5 l/kg und einer Plasmaproteinbindung von nur 15% bei Spiegeln über 1000 mg/L möglich. Die Dialyse ist sinnvoll, wenn die folgenden Punkte zutreffen:18

  • Spiegel ≥130 0mg/L (erwägen ab Spiegel ≥900 mg/L)
  • Hirnödem oder Schock (erwägen bei Koma oder Beatmungspflicht, diese sind zum Teil über einige Tage anhaltend)
  • Ferner erwägen bei pH ≤7.10 oder Hyperammonämie

Beendet werden kann die Dialyse bei klinischer Besserung und dem Erreichen therapeutischer Spiegel (50-100 mg/L)

 

Zusammenfassung

  • Neben den üblichen Indikationen zur Hämodialyse ist diese auch ein (unter den genannten Voraussetzungen) sinnvolles und wirksames Verfahren zur sekundären Giftelimination bei Intoxikationen mit Lithium, Ethylenglykol, Methanol, Salizylsäure, Valproat sowie bei Thallium, Theophyllin und Barbituraten
  • Ferner sind Carbamazepin und Paracetamol dialysabel, aber meist auch mittels supportiver Therapie beziehungsweise Antidotgabe gut behandelbar
  • Die Methode der Wahl ist die intermittierende Hämodialyse mit möglichst hohem Blutfluss (300 ml/min und mehr) und Dialysator mit großer Oberfläche, wenn keine anderen Gründe (z.B. drohendes Dysequilibrium bei hohem Harnstoff und Nierenversagen) dagegen sprechen
  • Die Hämoperfusion wird kaum noch angewandt

Ausführliche Artikel zu den hier angerissenen Toxinen werden noch folgen.

 

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Quellen

  1. Calello DP, Liu KD, Wiegand TJ, et al. Extracorporeal Treatment for Metformin Poisoning: Systematic Review and Recommendations From the Extracorporeal Treatments in Poisoning Workgroup. Critical Care Medicine. 2015;43(8):1716-1730.
  2. Gosselin S, Juurlink DN, Kielstein JT, et al. Extracorporeal treatment for acetaminophen poisoning: Recommendations from the EXTRIP workgroup. Clinical Toxicology. 2014;52(8):856-867.
  3. Ghannoum M, Hoffman RS, Gosselin S, Nolin TD, Lavergne V, Roberts DM. Use of extracorporeal treatments in the management of poisonings. Kidney International. June 2018.
  4. Ghannoum M, Lavergne V, Gosselin S, et al. Practice Trends in the Use of Extracorporeal Treatments for Poisoning in Four Countries. Seminars in Dialysis. 2016;29(1):71-80.
  5. Ouellet G, Bouchard J, Ghannoum M, Decker BS. Available Extracorporeal Treatments for Poisoning: Overview and Limitations. Seminars in Dialysis. 2014;27(4):342-349.
  6. Bouchard J, Roberts DM, Roy L, et al. Principles and Operational Parameters to Optimize Poison Removal with Extracorporeal Treatments. Seminars in Dialysis. 2014;27(4):371-380.
  7. Zakharov S, Pelclova D, Navratil T, et al. Intermittent hemodialysis is superior to continuous veno-venous hemodialysis/hemodiafiltration to eliminate methanol and formate during treatment for methanol poisoning. Kidney Int. 2014;86(1):199-207.
  8. Ghannoum M, Bouchard J, Nolin TD, Ouellet G, Roberts DM. Hemoperfusion for the Treatment of Poisoning: Technology, Determinants of Poison Clearance, and Application in Clinical Practice. Seminars in Dialysis. 2014;27(4):350-361.
  9. Ghannoum M, Nolin TD, Goldfarb DS, et al. Extracorporeal Treatment for Thallium Poisoning: Recommendations from the EXTRIP Workgroup. Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 2012;7(10):1682-1690.
  10. Mactier R, Laliberté M, Mardini J, et al. Extracorporeal Treatment for Barbiturate Poisoning: Recommendations From the EXTRIP Workgroup. American Journal of Kidney Diseases. 2014;64(3):347-358.
  11. Ghannoum M, Wiegand TJ, Liu KD, et al. Extracorporeal treatment for theophylline poisoning: Systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Clinical Toxicology. 2015;53(4):215-229.
  12. Ghannoum M, Yates C, Galvao TF, et al. Extracorporeal treatment for carbamazepine poisoning: Systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Clinical Toxicology. 2014;52(10):993-1004.
  13. Baird-Gunning J, Lea-Henry T, Hoegberg LCG, Gosselin S, Roberts DM. Lithium Poisoning. J Intensive Care Med. 2017;32(4):249-263.
  14. Decker BS, Goldfarb DS, Dargan PI, et al. Extracorporeal Treatment for Lithium Poisoning: Systematic Review and Recommendations from the EXTRIP Workgroup. Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 2015;10(5):875-887.
  15. von Mühlendahl KE. Vergiftungen Im Kindesalter. 4th ed. Stuttgart: Georg Thieme Verlag; 2003.
  16. Juurlink DN, Gosselin S, Kielstein JT, et al. Extracorporeal Treatment for Salicylate Poisoning: Systematic Review and Recommendations From the EXTRIP Workgroup. Annals of Emergency Medicine. 2015;66(2):165-181.
  17. Roberts DM, Yates C, Megarbane B, et al. Recommendations for the Role of Extracorporeal Treatments in the Management of Acute Methanol Poisoning: A Systematic Review and Consensus Statement. Critical Care Medicine. 2015;43(2):461-472.
  18. Ghannoum M, Laliberté M, Nolin TD, et al. Extracorporeal treatment for valproic acid poisoning: Systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Clinical Toxicology. 2015;53(5):454-465.

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