Lithium

Lithium wird in der Medizin vor allem zur Therapie bipolarer Störungen eingesetzt und führt aufgrund des sehr engen therapeutischen Bereiches schnell zu Vergiftungen.
Während die Letalität von Vergiftungen mit Lithium früher mit etwa 10% hoch war, ist diese erfreulicherweise heutzutage mit 0-1% gering.¹ Die meisten Vergiftungen mit Lithium erfolgen unbeabsichtigt, so waren zum Beispiel 2013 in den USA nur knapp 18% aller Fälle auf eine absichtliche Einnahme einer Überdosis zurückzuführen.²

Symptome¹

Kommt es zu einer Intoxikation mit Lithium, ist vor allem mit neurologischen und gastrointestinalen Symptomen zu rechnen. Gastrointestinal kommt es dabei typischerweise zu Mundtrockenheit, Übelkeit / Erbrechen und Durchfällen. Es wurden auch Darmverschlüsse beschrieben.

Das hauptsächliche Schauplatz bei Lithium-Intoxikationen ist jedoch das zentrale Nervensystem, weshalb – je nach Art der Vergiftung – die neurologischen Symptome führend sind. Hier kommt es zu Lethargie, Ataxie, Verwirrung und Agitation. Außerdem ist eine neuromuskuläre Übererregbarkeit mit Hyperreflexie, Tremor (häufigstes Symptom in einer Fallserie³) und Faszikulationen charakteristisch. Darüber hinaus können auch Müdigkeit, Krampfanfälle, herabgesetzte Schutzreflexe und in schwersten Fällen ein Koma vorkommen.

Weiterhin sind kardiale Symptome wie Sinusbradykardie, ST-Hebungen und QT-Zeit-Verlängerungen möglich, lebensbedrohliche Arrhythmien sind selten.

In der Literatur finden sich ebenfalls Berichte über mindestens zwei Monate lang persistierende Symptome nach Lithium-Intoxikationen, wobei hier vor allem Kleinhirnstörungen mit Ataxie und Dysarthrie im Vordergrund zu stehen scheinen.⁴
Diese Symptomatik wird als Syndrome of lithium-effectuated neurotoxicity (SILENT) bezeichnet. ⁵ Sie ist allerdings in der Literatur noch umstritten.¹

Zudem kann eine chronische Lithiumeinnahme auch Folgeschäden an anderen Organsystemen bewirken. So kann Lithium einen nephrogenen Diabetes insipidus induzieren und ist ebenfalls mit einer erhöhten Hypothyreose-Prävalenz assoziiert.⁶

Risiko

Im Vorfeld der Behandlung eines Patienten mit Lithiumintoxikation kommt der Risikoabschätzung eine besondere Bedeutung zu, da sich die verschiedenen Arten der Vergiftung und patienten-individuelle Risikofaktoren erheblich auf die zu erwartende Schwere einer Intoxikation auswirken.
Da sich die Wahl der Therapie und deren Aggressivität nach dem erwarteten Risiko richtet, bleibt diese also eine Einzelfallentscheidung, was auch die sehr heterogenen Empfehlungen zur Behandlung von Lithiumintoxikationen in der Literatur erklärt.⁷

Dabei sind die wichtigsten Faktoren zur Risikoabschätzung die Art der Vergiftung (akut, akut auf chronisch oder chronisch), die Symptomatik sowie patientenbezogene Faktoren wie die Nieren- oder Schilddrüsenfunktion. Eine geringere Rolle spielen die Formulierung des Präparates und die Lithiumserumspiegel.¹

Bei der Art der Vergiftung wird zwischen einer akuten, einer akut auf chronischen oder einer chronischen Intoxikation unterschieden.

Als akute Intoxikation wird die erstmalige Einnahme einer Überdosis Lithium bei einem ansonsten lithium-naiven Patienten bezeichnet.
Hierbei werden öfter hohe Lithiumserumspiegel beschrieben. Da Lithium sich aber nur langsam im zentralen Nervensystem anreichert, verlaufen diese Vergiftungen oft nur mit milden und supportiv therapierbaren Symptomen, wobei die gastrointestinale Symptomatik im Vordergrund steht.¹
In einer Fallserie hatten nur etwa 6% der akuten Intoxikationen mit Lithium allein eine moderate bis schwere neurologische Symptomatik.⁸ Eine andere Fallserie konnte sogar keinerlei schwere Neurotoxizität bei akuten Intoxikationen feststellen.⁹

Mit einer akut auf chronischen Intoxikation ist die Einnahme einer Lithiumüberdosis bei bereits bestehender Dauertherapie mit Lithium gemeint.
Hier besteht durch die chronische Therapie ein erhöhter Lithiumspiegel im zentralen Nervensystem, so dass dort durch die zusätzliche Überdosis schneller toxische Spiegel erreicht werden können. Dennoch verlaufen auch hier die meisten Intoxikationen harmlos, in einer Fallserie zeigten etwa 20% der akut auf chronischen Intoxikationen mit Lithium alleine eine moderate bis schwere Symptomatik.⁸ Obwohl in einer Beobachtungsstudie diese Gruppe der Intoxikationen die häufigste Art der Lithiumvergiftung auf einer Intensivstation war,³ kann diese Art der Lithiumintoxikation trotz hoher Serumspiegel über 10 mmol/l harmlos ablaufen.¹

Bei der chronischen Intoxikation kommt es zu einer langsamen Anreicherung von Lithium im Körper eines Patienten.
Dies kann durch Verschreibungs- oder Verabreichungsfehler geschehen, typisch ist jedoch die Akkumulation durch ein (meist prärenales) Nierenversagen, welches zum Beispiel durch einen gastrointestinalen Infekt oder einen nephrogenen Diabetes insipidus ausgelöst wird.¹ Typischerweise zeigen Patienten mit einer chronischen Intoxikation eine ausgeprägte Symptomatik.
Hier korreliert der Lithiumserumspiegel sehr viel besser mit der Schwere der Symptomatik, da das Lithium über einen langen Zeitraum akkumulierte und somit genug Zeit für eine Verteilung in alle Körperkompartimente bestand, sodass auch schon gering erhöhte Spiegel ab etwa 1,5 mmol/l mit einer ausgeprägten neurologischen Symptomatik einhergehen können.
Man sollte jedoch bedenken, dass der Serumspiegel auch hier nur ein Anhaltspunkt zur Einschätzung des Ausmaßes der Intoxikation ist und zum Beispiel auch falsch niedrig sein kann, weil der Patient aufgrund einer Verwirrung die letzten Medikamenteneinnahmen nicht mehr durchführen konnte, im zentralen Nervensystem aber aufgrund der langsamen Umverteilung noch ein höherer Spiegel besteht.
Etwa 50% der chronisch allein mit Lithium Intoxikierten zeigten bei Waring et al. eine moderate bis schwere Symptomatik auf.⁸ In einer Fallserie aus Australien waren gar 26 von 28 aller Patienten mit einer schweren Lithiumintoxikation Patienten, die Lithium chronisch einnahmen.⁹

Eine ausgeprägtere zentrale Symptomatik ist ein Indikator für einen höheren Serumspiegel und wird in der Literatur einstimmig als Trigger für eine invasivere Therapie (wie z.B. eine Dialyse) gesehen.^1,10 Dabei sagte in einer Fallserie aus einer Intensivstation eine GCS von ≤10 eine schwerere Intoxikation hervor, wobei diese Aussage aufgrund der hohen Rate an Patienten mit Koingestion (fast 50%) vorsichtig gewertet werden sollte.³

Patientenbezogene Faktoren, die mit einem erhöhten Risiko einhergehen, sind vor allem eine eingeschränkte Nierenfunktion und eine Hypothyreose.
Bei einer eingeschränkten Nierenfunktion ist die Lithium-Clearance deutlich vermindert, sodass Lithium sowohl bei chronischen, als auch bei akuten Intoxikationen besser im zentralen Nervensystem akkumulieren kann.¹ Daher stellte eine eingeschränkte Nierenfunktion bei Lithiumintoxikation auch eine Indikation zur Dialyse dar.¹⁰
Eine Hypothyreose tritt bei Lithiumtherapie nicht nur gehäuft auf,⁶ sondern bewirkt auch eine höhere Re-Adsorption von Lithium in der Niere und senkt die GFR, sodass sie mit einer odds ratio von über 9:1 eine schwere Intoxikation vorhersagt.⁹

Der Lithiumserumspiegel liegt im therapeutischen Bereich bis etwa 1,1mmol/l und korreliert nur schlecht mit der Schwere der Symptomatik. Dies liegt zum einen daran, dass bei einer akuten und akut auf chronischen Vergiftung aufgrund der langsamen Anreicherung im eigentlichen toxischen Kompartiment, dem zentralen Nervensystem, kein Steady-State erreicht wird und die zentrale Konzentration deutlich unter der im Blut liegt.
Daher können die Patienten hier trotz sehr hoher Serumspiegel nur eine milde neurologische Symptomatik zeigen. Zum anderen unterscheiden sich die zentralen Spiegel aber auch bei chronischen Intoxikationen mit ähnlichen Serumspiegeln erheblich, nämlich etwa um den Faktor 2-3.¹
In einer aktuellen Fallserie konnte nur ein Aufnahmeserumspiegel von ≥ 5,2 mmol/l als Prädiktor für eine schwere Intoxikation identifiziert werden,³ weshalb vielleicht die Indikationsstellung zur Dialyse rein über den Serumspiegel erst ab diesem Wert und nur, wenn dieser bereits bei Aufnahme vorliegt, erfolgen sollte.

Ein weiterer Faktor zur Risikoabschätzung ist die Formulierung des Lithiumpräparates. Retard-Präparate scheinen zum einen mit einem schlechteren Outcome assoziiert zu sein, zum anderen können sie  Medikamentenbezoare im Magen bilden und dadurch noch eine langanhaltende Nachresorption bedingen.¹

Management¹

Wie bei der Behandlung jeder Intoxikation sollte zunächst eine Stabilisierung und ein Monitoring der Vitalparameter und eine supportive Therapie nach dem ABCDE-Schema erfolgen.
Lithium und Medikamente, die seine Wirkung verstärken, wie Diuretika oder nicht-steroidale Antiphlogistika sollten abgesetzt werden.
Eine Volumengabe sollte großzügig erfolgen, um einen euvolämen Zustand zu erreichen. Hierbei hat die Gabe von NaCl 0,9% den theoretischen Vorteil, dass aufgrund des Natrium-Loads die tubuläre Rückresorption von Lithium in der Niere reduziert wird.¹¹
Darüber hinaus sollten im Labor neben den Elektrolyten die Retentionsparameter, die Schilddrüsenwerte und der Serumspiegel (etwa alle 4 Stunden bis zweimalig fallend) bestimmt werden.

Zur Giftelimination kann bei akuter Einnahme von hohen Dosen, insbesondere der Retard-Formulierung, eine Gastroskopie zur Bergung von Tabletten oder möglichen Pharmakobezoaren sinnvoll sein.¹²
Analog zur Empfehlung zur Darmspülung könnte hier der Cut-Off ab 80 mg/kgKG Lithiumcarbonat-Einnahme gewählt werden.¹ Lithiumtabletten sind dabei röntgendicht, so dass eine Röntgenbildgebung des Abdomens zur Unterstützung der Indikationsstellung erwogen werden kann.
Da Lithium nicht an Aktivkohle bindet, ist eine Aktivkohlegabe nicht zu empfehlen.
Neben der Gastroskopie könnte eine Darmspülung die Lithiumresroption vermindern und war zumindest in einer kleineren Fallserie mit einer geringeren Vergiftungsschwere assoziiert.¹³
Die Gabe von Resonium-Pulver zur Lithiumadsorption im Magen-Darm-Trakt wurde ebenfalls vorgeschlagen, wird aber aufgrund der fehlenden Daten zu Effektivität und Sicherheit bisher nicht empfohlen.¹

Ferner ist Lithium ist mit einer Größe von 7 Dalton, einer fehlenden Plasmaproteinbindung und einem Verteilungsvolumen von 0,8-1,2 l/kg hervorragend dialysabel. Die Extrip-Workgroup, eine internationale Arbeitsgruppe, die Empfehlungen zur Dialyse bei Intoxikationen herausgibt, empfiehlt die intermittierende Hämodialyse mit hohem Blutfluss als Methode der Wahl bei Vorliegen von mindestens einer der folgenden Indikationen:¹⁰

• Lithium-Serumspiegel > 4 mmol/l UND eingeschränkte Nierenfunktion (d.h. GFR < 45 ml/min/1,73m², ANV Stadium 2 oder 3, Serumkreatinin > 2 mg/dl oder Oligo- / Anurie)
• Bewusstseinstrübung, Krampfanfälle, lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen

Darüber hinaus sollte die Dialyse erwogen werden bei:

• Starker Verwirrung ODER
• Lithiumserumspiegel > 5 mmol/l*
• Zeit bis Spiegel unter < 1 mmol/l sinkt > 36 h ohne Dialyse

Beendet werden kann die Dialyse bei:

• Spiegel < 1 mmol/l und klinische Besserung ODER
• Mindestens 6 stündiger iHD, falls der Spiegel nicht zeitnah verfügbar ist

*Auch wenn ein Lithiumspiegel von > 4 bzw. 5 mmol/l in der Literatur oftmals als alleiniger zur Indikationsstellung ausreichender Faktor genannt wird, werden bei den akuten und akut auf chronischen Intoxikationen häufig harmlose Verläufe trotz deutlich höherer Peak-Spiegel beschrieben (z.T. sogar über 10 mmol/l). In einer Fallserie einer Intensivstation waren zum Beispiel nur Lithiumserumspiegel ≥ 5,2 mmol/l bei Aufnahme, nicht jedoch im Peak-Spiegel über diesem Wert im stationären Verlauf mit einer schwereren Vergiftung assoziiert. Daher sollte die Indikationssstellung zur Dialyse alleine aufgrund des Serumspiegels aus meiner Sicht nur zurückhaltend erfolgen.

Zusammenfassung

• Vergiftungen mit Lithium geschehen aufgrund des engen therapeutischen Spiegels oft akzidentell bei chronischer Lithiumeinnahme
• Im Vordergrund stehen gastrointestinale (Erbrechen und Durchfall) und neurologische Symptome (Tremor, Ataxie, Verwirrung, Koma)
• Während akute Lithiumvergiftungen trotz oft hoher Serumspiegel meist nur mit geringen Symptomen einhergehen, kommen schwere Vergiftungen bei akut auf chronischen, aber insbesondere bei chronischen Intoxikationen häufig vor, so dass bei diesen größere Vorsicht gelten sollte
• Neben einem Ausgleich des Volumenhaushaltes kann bei großen Tablettenmengen eine Gastroskopie (ggf. nach vorheriger Röntgen-Übersicht) zur Tablettenbergung oder eine Darmspülung sinnvoll sein
• Lithium ist hervorragend dialysabel, so dass insbesondere bei schweren Vergiftungen oder eingeschränkter Nierenfunktion eine intermittierende Dialyse zur Giftelimination sinnvoll ist

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Quellen

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3. Vodovar D, Balkhi SE, Curis E, Deye N, Mégarbane B. Lithium poisoning in the intensive care unit: predictive factors of severity and indications for extracorporeal toxin removal to improve outcome. Clinical Toxicology. 2016;54(8):615-623.
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