Beta-Blocker bei Kokain-Intoxikation

Der Einsatz von Beta-Blockern bei Patienten mit Kokain-Intoxikation und akutem Koronarsyndrom wird in der Literatur heftig diskutiert. Bis vor wenigen Jahren wurde hiervon abgeraten, da man aus theoretischen physiologischen Überlegungen die Befürchtung hatte, dass es durch die Blockade der Beta2-Rezeptoren der Gefäße zu einer zunehmenden Vasokonstriktion und somit verstärkten Ischämie kommen würde. So empfehlen auch die aktuellen ESC-Guidelines von 2015 noch, auf den Einsatz von Beta-Blockern beim Kokain-assoziierten ACS zu verzichten.1

In der Literatur wird dieser Gedankengang jedoch immer wieder kritisch diskutiert, da selektive Beta-Blocker in den beim ACS verwendeten Dosen sehr spezifisch auf die Beta1-Rezeptoren wirken und die Weite der Koronararterien über Beta2– und Beta3-Rezeptoren geregelt wird. In der der Literatur sind kaum Fälle von Komplikationen nach Beta-Blocker-Gabe bei Patienten mit Kokain-Einnahme und ACS beschrieben.2–7

Im Folgenden möchten wir euch nun einen Überblick über die Datenlage und unsere Interpretation dieser geben.

Warum könnten Beta-Blocker schaden?

Kokain bewirkt neben einer direkt vermittelten Vasokonstriktion über seine Wirkung an Alpha1-Rezeptoren eine zentrale Stimulation des Sympathikus, welcher letztendlich den kardialen Sauerstoffverbrauch erhöht.
Die Befürchtung ist nun, dass die Gabe von Beta-Blockern zwar über eine Hemmung der Beta1-Rezeptoren am Herzen die Herzfrequenz senkt, jedoch über eine Blockade der Beta2-Rezeptoren der Koronararterien der durch Kokain induzierte Vasospasmus verstärkt wird und somit die Symptomatik verschlimmert oder gar erst ein Herzinfarkt ausgelöst wird.

Während diese theoretische physiologische Überlegung Sinn ergibt, ist unser Wissen über die Physiologie des menschlichen Körpers weiterhin lückenhaft, sodass wir klinische Beobachtungen und (am besten) Experimente brauchen, um unsere Überlegungen zu überprüfen (wer hierzu mehr erfahren möchte, sei auf den exzellenten Vortrag von Bellomo beim SMACC in Berlin verwiesen). Welche Fallberichte oder klinischen Studien weisen nun also auf einen Schaden der Beta-Blocker-Gabe bei Kokain-Intoxikation und Brustschmerzen hin?

Literatur mit möglichem Schaden durch Beta-Blocker

Der erste Case Report hierzu wurde 1985 von Ramoska veröffentlicht und beschreibt den Fall eines 53-Jährigen Patienten mit Kokain-Intoxikation und Tachykardie sowie Hypertonie. Zur Behandlung der beiden letzteren erhielt der Patient insgesamt 2mg Propranolol IV, hierdurch konnte die Herzfrequenz von 120/min auf 104/min gesenkt werden, der Blutdruck stieg jedoch von 170/120 mmHg auf 185/130 mmHg, was die Autoren als Zeichen einer möglichen Vasokonstriktion durch Propranolol werten. Im Verlauf erhielt der Patient eine Nitroprussid-Infusion, wodurch der Blutdruck gesenkt wurde. Der klinische Zustand verschlechterte sich durch die Propranolol-Gabe nicht, sondern besserte sich sogar.8

In einer Fallserie aus dem Jahr 1990 wurden insgesamt 10 Patienten während einer Herzkatheter-Untersuchung beobachtet. Diese erhielten nasales Kokain, welches die Koronargefäße verengte. Anschließend wurde Propranolol in die Koronararterien injiziert. Nach Propranolol-Gabe kam es zu einer weiteren Verengung der Koronarien bei einigen Patienten und im Durchschnitt zu einer Abnahme der Surrogatparameter für die kardiale Blutversorgung. Ein einziger Patient zeigte eine ST-Strecken-Elevation, die nach Nitroglycerin-Gabe rückläufig war.9

Ein weiterer Case Report aus dem Jahr 2007 beschreibt einen Fall, bei dem ein 54-Jähriger Patient mit Kokain-assoziierten Brustschmerzen in der Notaufnahme vorstellig wurde. Der Patient erhielt Nitroglycerin und Diazepam, worunter die Brustschmerzen verschwanden, eine Tachykardie jedoch persistierte. Daraufhin erhielt der Patient zweimalig 2,5 mg Metoprolol. 10 Minuten nach der letzten Gabe beklagte der Patient massive Thoraxschmerzen, wurde kaltschweißig, reanimationspflichtig und verstarb.10

Nach intensiver Literaturrecherche sind das alle Fallberichte und klinischen Untersuchungen, die wir finden konnten, welche einen negativen Effekt von Beta-Blockern bei Kokain-assoziierten Thoraxschmerzen nahelegen.
Zusammengefasst kennen wir also einen Fall eines Patienten, der nach Propranolol-Gabe eine Steigerung des Blutdruckes ohne klinische Verschlechterung erlitt, eine Fallserie von Patienten, deren Surrogatparameter für die kardiale Sauerstoffversorgung sich nach intrakoronarer (!) Gabe von Propranolol verschlechterten und einen Fallbericht eines Patienten, der 10 Minuten nach Metoprolol-Gabe reanimationspflichtig wurde.

Der erste Fallbericht und die Fallserie mit Propranolol-Gabe könnten ein Hinweis dafür sein, dass Propranolol mit seiner Wirkung an Beta1– und Beta2-Rezeptoren einen nachteiligen Effekt haben könnte. Allerdings ist die Aussagekraft stark eingeschränkt. Im Fallbericht stieg zwar der Blutdruck des Patienten, jedoch sank die Herzfrequenz und die Klinik besserte sich.8 Auch wenn man einen kausalen Zusammenhang voraussetzt, bleibt dennoch unklar, ob der myokardiale Sauerstoffverbrauch durch die Senkung der Herzfrequenz und die Steigerung des Blutdruckes in der Summe gesunken oder gestiegen ist. Die verbesserte Klinik weist zumindest darauf hin, dass die positiven Effekte überwogen, also kein Schaden durch die Propranolol-Gabe entstand.

In der Fallserie9 wurde Propranolol intrakoronar verbreicht, während es sonst systemisch appliziert wird, sodass die Übertragbarkeit auf den klinischen Alltag unklar ist. Es trat zumindest bei einem Patienten eine ST-Streckenveränderung als Marker für eine Ischämie nach Propranolol-Gabe auf, die nach Nitroglycerin-Gabe reversibel war. Somit besteht hier zumindest ein Hinweis, dass Propranolol schaden könnte, auch wenn die Übertragbarkeit auf den klinischen Alltag unklar bleibt.

Im letzten Fallbericht10 besteht eine zeitliche Korrelation der Beta-Blocker-Gabe mit einem Arrest, wobei eine Kausalität bei Entstehen der Symptomatik 10 Minuten nach Gabe von Metoprolol und vorbestehenden Thoraxschmerzen aus unserer Sicht nur sehr schwer abzuleiten ist.

Das heißt: trotz der großen Zahl an Kokain-Intoxikationen gibt es in der Literatur weniger als eine Hand voll Fallberichten, welche über einen möglichen Schaden durch Beta-Blocker-Gabe berichten. Bei diesen bleibt dann auch noch unklar, ob überhaupt wirklich ein Schaden bestand oder ob dieser kausal auf eine Beta-Blocker-Gabe zurückführbar ist. Daher tut man sich sehr schwer eine generelle Kontraindikation für Beta-Blocker bei Kokain-assoziierten Brustschmerzen aus diesen Berichten abzuleiten.

Literatur ohne Nachweis eines möglichen Schadens durch Beta-Blocker

Betrachtet man die weitere Literatur, findet man weitere größere Fallserien zur Beta-Blocker-Gabe bei Kokain-Einnahme, die jedoch alle keinen Schaden nachweisen konnten.

Dattilo und Kollegen publizierten 2008 eine retrospektive Analyse von 348 Patienten mit urinchemisch nachgewiesener Kokain-Intoxikation, welche stationär auf ein Monitor- oder Intensivbett aufgenommen wurden. Das Vorliegen von Brustschmerzen war dabei keine (!) Voraussetzung für den Einschluss, jedoch das häufigste Symptom.
60 (17%) aller Patienten erhielten Beta-Blocker. 6 % der Patienten in der Beta-Blocker-Gruppe und 26 % der Patienten in der Gruppe, die keine Beta-Blocker erhielten, erlitten einen Myokardinfarkt. 1,7 % der Patienten in der Beta-Blocker-Gruppe und 4,5 % der Patienten ohne Beta-Blocker-Gabe verstarben im Krankenhausaufenthalt. Auch in der multivariaten Analyse war die Beta-Blocker-Gabe mit einem niedrigeren Herzinfarktrisiko verbunden, wobei diese Ergebnisse statistisch nicht signifikant waren. Etwa zwei Drittel der Patienten erhielten dabei Beta1-selektive Beta-Blocker. Etwa ein Drittel erhielt kombinierte Alpha-Beta-Blocker wie Labetolol oder Carvedilol.11
Auch wenn diese retrospektive Fallserie anfällig für diverse Bias ist, zeigt auch die multivariate Analyse einen positiven Effekt für die Beta-Blocker-Gabe, der jedoch nicht statistisch signifikant ist. Somit ist diese Studie ein Hinweis, dass Beta-Blocker bei Kokain-Intoxikation ohne Brustschmerzen sicher sein und sogar das Infarkt-Risiko senken könnten.

Rangel und Kollegen schlossen 2010 etwas mehr als 330 Patienten mit Thoraxschmerzen und Kokainnachweis im Urin in eine retrospektive Analyse ein. Etwa die Hälfte der Patienten erhielt einen Beta-Blocker (Metoprolol in etwa 75 % der Fälle) in Notaufnahme, ohne dass mehr Komplikationen auftraten als bei den Patienten, die keine Beta-Blocker erhielten. Der Blutdruck sank in dieser Gruppe stärker als in der Gruppe der Patienten, die keinen Beta-Blocker erhielt.12
Auch diese retrospektive Studie weist darauf hin, dass der Einsatz von Beta-Blockern, auch Beta1-selektiven Beta-Blockern, sicher ist.

In einer weiteren Analyse von 376 Patienten mit selbstberichteter Kokain-Einnahme in den letzten 24 Stunden und Thoraxschmerzen erhielten knapp 44 % der Patienten in der Notaufnahme einen Beta-Blocker. Diese Gruppe hatte mehr Risikofaktoren als die Gruppe der Patienten, die keinen Beta-Blocker erhielt. Unterschiede in der In-hospital-Sterblichkeit und den unerwünschten Ereignissen konnten wieder nicht gefunden werden.13

Eine weitere Analyse von 338 Fällen von Kokain-assoziierten Thoraxschmerzen konnte nur 26 Patienten mit Beta-Blocker-Gabe in der Notaufnahme identifizieren. Auch wenn hier nur eine kleine Patientengruppe Beta-Blocker erhielt, zeigten sich konsistent zu den anderen drei Studien wieder keine Unterschiede in den unerwünschten Outcomes und Ereignissen zur Kontrollgruppe.14

Der Einsatz von Carvedilol, welches sowohl als Beta-Blocker als auch (weniger stark) als Alpha-Blocker wirkt, war in diversen Fallberichten und kleineren Fallstudien ebenfalls konsistent sicher. Wer die Originaldaten hierzu nachlesen möchte, sei auf die Zitationen im Review von Richards verwiesen.5

Insgesamt konnte keine der oben genannten Studien einen negativen Effekt der akuten Beta-Blocker-Gabe bei Kokain-induziertem Thoraxschmerz nachweisen, manche zeigten sogar einen positiven Effekt. Zwar sind auch diese Studien methodisch allesamt nicht optimal, in der Gesamtschau jedoch mit einem konsistenten Ergebnis.

So kommt dann auch eine aktuelle Metaanalyse mit gepoolten Daten von fast 1500 Patienten zu dem Schluss, dass keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Mortalität (diese war etwas geringer in Beta-Blocker-Gruppe) oder Myokardinfarktrate (diese war insgesamt etwas höher in Beta-Blocker Gruppe) bei Beta-Blocker-Gabe bei Patienten mit Kokain-assoziiertem Brustschmerz bestehen.7

Gesamtwertung

Insgesamt gibt es in der Literatur nur sehr wenige Hinweise für Schäden durch die Gabe von Beta-Blockern bei Kokain-assoziiertem Thoraxschmerz, und die Qualität der Evidenz und Methodik ist hierbei durch die Bank sehr gering.

Aus unserer Sicht legt lediglich die Untersuchung von Lange im Herzkatheter nahe, dass die Gabe von Propranolol eine Ischämie bei Kokain-Einnahme verstärken oder auslösen könnte. Alle anderen Daten konnten solche Effekte nicht nachweisen, wobei in einem Großteil der Fälle Beta1-selektive Beta-Blocker wie Metoprolol gegeben wurden.

Positive Effekte der Beta-Blocker-Gabe konnten jedoch auch nicht sicher nachgewiesen werden, wobei es sich bei den Studien um retrospektive Daten handelt und die Patienten, die Beta-Blocker erhielten, in den meisten Studien (soweit nachvollziehbar) deutlich kränker waren, sodass ein positiver Effekt bei gesünderer Vergleichsgruppe hier schwierig zu erfassen wäre.

Aus unserer Sicht ist daher die Gabe von Beta1-selektiven Beta-Blockern wie Metoprolol oder dem kombinierten Alpha-Beta-Blocker Carvedilol bei kokain-assoziiertem Brustschmerzen sicher. Dass ein Nutzen besteht, ist jedoch nicht belegt.
Auch wenn der Hinweis nur von schlechter Qualität ist, sollte man auf den Einsatz von Propranolol (welches wir bei einem ACS ohnehin nicht geben würden) verzichten. Wer besonders sicher sein will, gibt zusätzlich zum Beta-Blocker eine weitere vasodilatierende Substanz wie Nitroglycerin.

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Quellen

1. Roffi M, Patrono C, Collet J-P, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016;37(3):267-315. doi:10.1093/eurheartj/ehv320

2. Freeman K, Feldman JA. Cocaine, Myocardial Infarction, and β-Blockers: Time to Rethink the Equation? Annals of Emergency Medicine. 2008;51(2):130-134. doi:10.1016/j.annemergmed.2007.08.020

3. Schurr JW, Gitman B, Belchikov Y. Controversial Therapeutics: The β-Adrenergic Antagonist and Cocaine-Associated Cardiovascular Complications Dilemma. Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy. 34(12):1269-1281. doi:10.1002/phar.1486

4. Finkel JB, Marhefka GD. Rethinking cocaine-associated chest pain and acute coronary syndromes. Mayo Clin Proc. 2011;86(12):1198-1207. doi:10.4065/mcp.2011.0338

5. Richards JR, Garber D, Laurin EG, et al. Treatment of cocaine cardiovascular toxicity: a systematic review. Clinical Toxicology. 2016;54(5):345-364. doi:10.3109/15563650.2016.1142090

6. Pham D, Addison D, Kayani W, et al. Outcomes of beta blocker use in cocaine-associated chest pain: a meta-analysis. Emerg Med J. 2018;35(9):559-563. doi:10.1136/emermed-2017-207065

7. Lo KB, Virk HUH, Lakhter V, et al. Clinical Outcomes After Treatment of Cocaine-Induced Chest Pain with Beta-Blockers: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Med. 2019;132(4):505-509. doi:10.1016/j.amjmed.2018.11.041

8. Ramoska E, Sacchetti AD. Propranolol-induced hypertension in treatment of cocaine intoxication. Annals of Emergency Medicine. 1985;14(11):1112-1113. doi:10.1016/S0196-0644(85)80934-3

9. Lange RA, Cigarroa RG, Flores ED, et al. Potentiation of cocaine-induced coronary vasoconstriction by beta-adrenergic blockade. Ann Intern Med. 1990;112(12):897-903. doi:10.7326/0003-4819-112-12-897

10. Fareed FN, Chan GM, Hoffman RS. Death temporally related to the use of a beta adrenergic receptor antagonist in cocaine associated myocardial infarction. J Med Toxicol. 2007;3(4):169-172. doi:10.1007/BF03160934

11. Dattilo PB, Hailpern SM, Fearon K, Sohal D, Nordin C. β-Blockers Are Associated With Reduced Risk of Myocardial Infarction After Cocaine Use. Annals of Emergency Medicine. 2008;51(2):117-125. doi:10.1016/j.annemergmed.2007.04.015

12. Rangel C, Shu RG, Lazar LD, Vittinghoff E, Hsue PY, Marcus GM. β-Blockers for Chest Pain Associated With Recent Cocaine Use. Arch Intern Med. 2010;170(10):874-879. doi:10.1001/archinternmed.2010.115

13. Fanari Z, Kennedy KK, Lim MJ, Laddu AA, Stolker JM. Comparison of in-hospital outcomes for beta-blocker use versus non-beta blocker use in patients presenting with cocaine-associated chest pain. Am J Cardiol. 2014;113(11):1802-1806. doi:10.1016/j.amjcard.2014.03.010

14. Espana Schmidt C, Pastori L, Pekler G, Visco F, Mushiyev S. Early use of beta blockers in patients with cocaine associated chest pain. Int J Cardiol Heart Vasc. 2015;8:167-169. doi:10.1016/j.ijcha.2015.06.001

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