Antidote bei Cyanid-Intoxikation

Bei der Behandlung von Cyanid-Intoxikationen stellen Antidote eine wichtige Säule der Therapie dar. Da die Datenlage zu den Antidoten im Allgemeinen schlecht ist, sind eindeutige evidenzbasierte Empfehlungen nicht zu treffen. Im Folgenden möchten wir euch die Datenlage, Wirkweise und die Vor- und Nachteile der Antidote im Detail schildern und auch erläutern, warum wir welches Antidot bevorzugen.

Die erste Gruppe von Antidoten sind Met-Hb-Bildner, die das zweiwertige Eisen im Hämoglobin zu dreiwertigem Eisen oxidieren. Dieses geht dann eine Bindung mit den Cyaniden ein. Die beiden gängigen Mittel sind Natriumnitrit und 4-Dimethylaminophenol (4-DMAP). Beide Mittel haben ähnliche Nebenwirkungen. Zum einen steht das Hämoglobin im Met-Hb nicht mehr zum Sauerstofftransport zur Verfügung. Zum anderen bewirken beide Wirkstoffe eine Vasodilatation und Hypotonien. 4-DMAP ist dabei der stärkere Met-Hb-Bildner und führt auch leichter zu Met-Hb-Anteilen über 30 %, welche als kritisch eingestuft werden, weshalb wir unter den beiden Alternativen Natriumnitrit bevorzugen würden. Letzteres löst jedoch eventuell häufiger Hypotension und Hämolysen aus.1–3

Vom Einsatz beider Mittel wird bei Brandgas-Intoxikationen dringend abgeraten, da hier häufig durch eine gleichzeitige Kohlenmonoxid-Vergiftung bereits wenig Hb zum Sauerstofftransport zur Verfügung steht und durch eine Met-Hb-Bildung noch weniger Hämoglobin zum Sauerstofftransport verfügbar wäre. In der Literatur werden zwar immer wieder CO-Hb Grenzwerte diskutiert, bis zu denen eine Natriumnitrit-Gabe vielleicht doch sicher sein könnte und teils diskutiert, dass die Gabe unabhängig von der CO-Hb-Konzentration sicher sein könnte,4 im Konsens wird eine Brandgas-Intoxikation jedoch als Kontraindikation gesehen.1–3

Besondere Vorsicht beim Einsatz von Natriumnitrit und 4-DMAP ist bei Kindern geboten. Diese scheinen deutlich anfälliger für eine Met-Hb-Bildung zu sein, da sie u.a. eine reduzierte Aktivität der Met-Hb-Reduktase haben.5

Ein Vorteil von Natriumnitrit ist, dass es wahrscheinlich sicher intramuskulär verabreicht werden kann und so bei MANV-Lagen wie zum Beispiel bei Industrie-Unglücken oder Terroranschlägen möglicherweise rasch vielen Patienten verabreicht werden kann.6

Die Datenlage zur Therapie mit Natriumnitrit ist jedoch sehr schlecht. Der Einsatz erfolgt seit den 1930er Jahren auf Basis damaliger kleinerer Versuchsreihen mit Tiermodellen und Fallbeschreibungen. Durch die Gabe von Natriumnitrit wurden im Median tödliche Cyanid-Dosen in diversen Tierexperimenten meistens überlebt und es zeigte sich eine günstigere Prognose, wenn Natriumnitrit zusätzlich mit Natriumthiosulfat kombiniert wurde.7 Größere Fallserien konnten wir jedoch nicht finden, sodass der Einsatz vor allem aufgrund der sehr alten Tierexperimente und der über die Jahre angesammelten klinischen Erfahrung erfolgt.

Ein weiteres Antidot ist Natriumthiosulfat. Dieses wirkt als Schwefeldonator und ermöglicht somit die Entgiftung von Cyanid durch das körpereigene Enzym Rhodenase. Natriumthiosulfat hat außer bei einer deutlichen Überdosierung und dem Risiko von milden allgemeinen Reaktionen bei zu schneller Infusion kaum Nebenwirkungen und ist damit sehr sicher, weshalb die Gabe auch schon im Verdachtsfall einer Cyanid-Intoxikation empfohlen wird.8,9

Es hat jedoch nur einen langsamen Wirkbeginn, eine schlechte Penetranz der Blut-Hirnschranke und wirkt am besten bei prophylaktischer Gabe. Es wirkt  jedoch insgesamt schlechter, wenn es als alleiniges Antidot bei symptomatischer Intoxikation gegeben wird.2,8 Aus praktischen Erfahrungen, die auch durch aktuelle Daten aus dem Tiermodell bestätigt werden,10 ist es daher bei schweren Intoxikation als alleiniges Antidot nicht ausreichend und wird meistens mit Natriumnitrit kombiniert. Bei Kombination mit Natriumnitrit scheint Natriumthiosulfat aufgrund älterer Tiermodelle aus den frühen 1900er-Jahren und Fallberichten eine bessere Überlebensrate als bei alleiniger Natriumnitrit-Gabe zu ermöglichen.7
Ob die Kombination von Natriumthiosulfat mit Hydroxycobalamin ein besseres Outcome ermöglicht, ist in der Literatur umstritten. Im eben bereits angesprochenen Tiermodell zeigte sich hier kein zusätzlicher Effekt, andere kleinere Untersuchungen konnten einen positiven Effekt zeigen.8,10 Sollte man sich entschließen, Hydroxycobalamin und Natriumthiosulfat gemeinsam zu verwenden, muss die Applikation jedoch nacheinander und möglichst über getrennte Zugänge erfolgen, da Natriumthiosulfat im direkten Kontakt dazu führt, dass Hydroxycobalamin ausfällt und unwirksam wird.

Es gibt keine größeren Fallserien oder Studien, welche die Effektivität von Natriumthiosulfat als Antidot bei Blausäure-Vergiftungen des Menschen belegen. Teilweise wird Natriumthiosulfat als alleiniges Antidot für milde bis moderaten Intoxikationen empfohlen und der erfolgreiche Einsatz in Fallberichten geschildert.8,9 Die Datenlage hierzu beruht jedoch auf Fallberichten, so dass hier unbedingt Rücksprache mit Experten einer Giftinformationszentrale gehalten werden sollte.

Das letzte häufige Antidot ist Hydroxycobalamin, welches eine Hydroxylgruppe abgibt und stattdessen Cyanid bindet und somit zum untoxischen Cyanocobalamin, oder kurz Vitamin B12, reagiert. Aufgrund der langen Halbwertzeit reicht meistens eine Einmalgabe aus. Hydroxycobalamin ist zudem äußerst sicher, es verursacht allenfalls milde anaphylaktoide Nebenwirkungen. Durch seine rote Farbe kann es zudem zu temporären rötlichen Verfärbungen der Haut und Schleimhäute sowie des Urins kommen.1,3,11 Dadurch kann es zu Interferenzen bei einigen auf kolorimetrischen Messverfahren beruhenden Laborwerten wie AST, Gesamt-Bilirubin, Kreatinin, Magnesium und Eisen kommen.12
Jedoch wurden veränderte Laborwerte in einer größeren Fallserie mit Rauchgasintoxikierten, die Hydroxycobalamin erhielten, außer für Bilirubin nicht beobachtet.13 Auch wurde über verfälschte Messwerte für CO-Hb in manchen BGA-Geräten berichtet; die Geräte von Radiometer scheinen hier jedoch nicht betroffen.14 Allerdings wird bei einigen Dialysemaschinen durch die Verfärbung der Blutleck-Alarm ausgelöst.15

Hydroxycobalamin wurde bereits 1952 als Antidot bei Cyanidvergiftung vorgeschlagen.16 Die Datenlage ist zwar insgesamt schlecht, aber mit einigen Tiermodellen und retrospektiven sowie prospektiven Fallserien mit mäßiger Fallzahl beim Menschen deutlich besser als bei den anderen Antidoten. Die vorhandenen Daten zeigen Überlebensraten von etwa 70 %. Leider fehlten jedoch aus ethischen Gründen Vergleichsgruppen, so dass der genaue Effekt von Hydroxycobalamin unklar bleibt. Dass jedoch auch Menschen mit normalerweise letalen Blutspiegeln mit einer Wahrscheinlichkeit von etwa 70 % überlebten, spricht das generelle Vorliegen einer Wirkung von Hydroxycobalamin. Eine gute Übersicht der verfügbaren Daten liefern Thompson und Marrs sowie Hall und Kollegen.8,11

Wir möchten uns in dieser Übersicht auf die beiden wichtigsten Fallserien mit Brandgas-intoxikierten Erwachsenen13 (n=67) und Kindern17 (n=42) beschränken. In beiden Serien fällt nämlich auf, dass die Überlebensrate insgesamt bei etwa 70 % lag, jedoch die initial bereits reanimationspflichtigen Patienten fast alle gestorben sind, während die initial nicht reanimationspflichtigen Patienten fast alle überlebt haben.

Die Überlebensrate der initial nicht reanimationspflichtigen Patienten lag sowohl bei Kindern als auch den Erwachsenen bei über 90 %, während nur 2 von 15 (13 %) initial reanimationspflichtigen Erwachsenen und 1 von 18 (6 %) initial reanimationspflichtigen Kindern überlebte. Interessant ist auch, dass bei den initial reanimationspflichtigen Erwachsenen die CO-Hb-Werte nicht deutlich höher als bei den nicht-reanimationspflichtigen Patienten waren, während die Cyanid-Spiegel der Patienten im Arrest deutlich höhere Werte aufzeigten als bei den Patienten ohne Arrest.

Die Beobachtung, dass die Antidotgabe in der Reanimationssituation wenig effektiv zu sein scheint, ist konsistent mit weiteren Fallserien und Tierversuchen.18,19

Trotz der aus objektiver Sicht eher dürftigen Datenlage wird Hydroxycobalamin aufgrund des sehr guten Sicherheitsprofils und der fehlenden Met-Hb-Induktion als Mittel der Wahl bei Brandgas-Intoxikierten empfohlen und soll bei diesen Patienten bei vermuteter Cyanid-Komponente und GCS von 10-13 oder ABC-Problem bereits präklinisch verabreicht werden.3 Auch in den USA ist Hydroxycobalamin mittlerweile zugelassen und wird als Mittel der Wahl für jegliche Form der Cyanid-Intoxikation empfohlen. Die Gabe wird sogar beim bewusstlosen Patienten mit vermutetem Suizidversuch und Laktatazidose ohne andere Erklärung empfohlen.1

Antidot der Wahl ist für uns Hydroxycobalamin. Die Daten zur Wirksamkeit sind zwar insgesamt von schlechter Qualität, jedoch insbesondere was Brandgas-Intoxikationen betrifft besser als die Daten für die anderen Antidote. Zudem hat es außer rötlicher Verfärbung der Körperflüssigkeiten und seltenen anaphylaktoiden Reaktionen keine Nebenwirkungen und ist somit sehr sicher. Es kann also auch im Verdachtsfall angewendet werden.

Die alleinige Gabe von Na-Thiosulfat mag bei milden bis moderaten Vergiftungen möglicherweise ausreichend sein, reicht aber bei schweren Vergiftungen alleine sicher nicht aus. Hier sollte also vor der alleinigen Anwendung immer der Rat von Experten eingeholt werden.

Ob die Kombination von Hydroxycobalamin und Natriumthiosulfat einen Vorteil bringt, ist unklar. Da beide sehr sicher sind, kann aus unserer Sicht die Kombination insbesondere bei schweren Intoxikationen erwogen werden. Es muss jedoch darauf geachtet werden, die beiden Substanzen nicht über den gleichen Zugang und möglichst generell nicht zeitgleich zu geben, da sie sonst ausfällen und einander gegenseitig unwirksam machen.

Natriumnitrit würden wir nur verwenden, wenn es sich bei der Cyanid-Intoxikation nicht um eine Rauchgas-Intoxikation handelt und Hydroxycobalamin (z.B. wegen Lieferschwierigkeiten) nicht verfügbar oder die Gabe unpraktikabel ist (z.B. IV-Gabe bei MANV-Lage).

Antidot-Dosierung:

  • Hydroxycobalamin: (für uns Mittel der Wahl)
    5 g (2 Ampullen à 2.5 g in je 100 ml NaCl 0.9 %) über 15 Minuten intravenös11 70 mg/kg für Kinder
    Einmalgabe meist ausreichend, ggf. erneute einmalig erneute Gabe von 5g bei erhöhtem Laktat bei Übernahme im Krankenhaus und prähospitaler Gabe, oder falls 2 Stunden nach erster Gabe nicht normwertigem Laktat3
    Bei Periarrest-Situation oder Reanimation direkte Gabe von 10 g
    Sehr hohe Sicherheit
  • Na-Thiosulfat 25 %
    50 ml (12.5 g) über 30 Minuten intravenös, bzw. 412 mg/kg (maximal aber 12.5 g bei Kindern), ggf. halbe Dosis nach 30 Minuten erneut
    Immer über Extra-Zugang um Ausfällen zu verhindern1,9
    IM-Gabe im Tiermodell wahrscheinlich sicher und effektiv, also bei MANV überlegen6
  • Natrium-Nitrit 3 %
    10 ml (300 mg) über 5 Minuten IV, bzw. 5.8-11.6 mg/kg (bei Anämie weniger, bei normalem Hb mehr) bei Kindern bis max. 300 mg
    Falls nötig halbe Dosis nach 30 Minuten erneut geben 1
    Met-Hb-Bildner, Vasodilatation und Hypotension, nicht bei Brandgas-Intox
    IM-Gabe im Tiermodell wahrscheinlich sicher und effektiv, also bei MANV überlegen6

Zusammenfassung

  • Antidot der Wahl ist aus unserer Sicht Hydroxycobalamin (Cyanokit®); Natrumnitrit und 4-DMAP sollten bei Rauchgasintoxikation (insbesondere bei unbekanntem CO-Hb-Anteil) nicht verwendet werden
  • Natriumthiosulfat und Hydroxycobalamin können aufgrund des guten Sicherheitsprofils auch schon im Verdachtsfall einer Cyanid-Intoxikation eingesetzt werden
  • Natriumthiosulfat ist als alleiniges Antidot bei schwerer Cyanid-Intoxikation nicht ausreichend
  • Hydroxycobalamin und Natrium-Thiosulfat dürfen nie zusammen über die gleiche Leitung oder den gleichen Zugang gegeben werden, da diese sonst ausfällen
  • Die Überlebensrate ist bei Cyanid-Intoxikation und Hydroxycobalamin-Gabe liegt insgesamt wohl etwa bei 70 %
  • Kommt es bereits vor Hydroxycobalamin-Gabe zu einer Reanimationssituation, ist die Überlebensrate deutlich schlechter (< 20 %); wird Hydroxycobalamin beim nicht-reanimationspflichtigen Patienten gegeben, liegt die Überlebensrate wohl über 90 % (Daten von Rauchsgasintoxikierten)

Quellen

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2. Gracia R, Shepherd G. Cyanide Poisoning and Its Treatment. Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy. 2004;24(10):1358-1365. doi:10.1592/phco.24.14.1358.43149

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10. Bebarta VS, Pitotti RL, Dixon P, Lairet JR, Bush A, Tanen DA. Hydroxocobalamin Versus Sodium Thiosulfate for the Treatment of Acute Cyanide Toxicity in a Swine (Sus scrofa) Model. Annals of Emergency Medicine. 2012;59(6):532-539. doi:10.1016/j.annemergmed.2012.01.022

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