Digitalis-Intoxikationen

Vergiftungen mit den beiden ursprünglich aus dem Fingerhut gewonnen Herzglykosiden Digoxin und Digitoxin gehören zu den selteneren Vergiftungen, kommen jedoch regelmäßig vor. Trotz sinkender Verschreibungszahlen bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder Vorhofflimmern konnte zum Beispiel in den USA beobachtet werden, dass in den Jahren 2001-2004 die Zahl der Intoxikationen stabil blieb und der Antidot-Einsatz sogar steigend war.1

Neben den Digitalisglykosiden im Fingerhut kommen Herzglykoside auch in anderen Pflanzen wie zum Beispiel dem Oleander2 oder dem Maiglöckchen3 (und in diversen anderen Pflanzen4) vor. Schwere Vergiftungen sind selten, aber ein Verzehr dieser Pflanzen führt bei entsprechender Menge zu einem ähnlichen klinischen Bild wie die Digitalis-Intoxikation.
Auch die Therapie verläuft ähnlich, sogar das Digitalis-Antidot (DigiFab®) zeigt zum Beispiel bei Oleander eine Kreuzreaktivität und kann verwendet werden.5 Da diese Vergiftungen jedoch wirklich selten sind, werden wir uns im Folgenden nur mit den beiden Herzglykosiden Digitoxin und Digoxin befassen.

Zu einer Vergiftung kann es dabei nicht nur durch akzidentelle oder intendierte Einnahme einer Überdosis der beiden Medikamente oder Akkumulation bei Niereninsuffizienz und Digoxin-Einnahme kommen. Nicht selten verwechseln unerfahrene Sammler auch die Blätter des Fingerhutes oder der Maiglöckchen mit denen des Bärlauches und verspeisen diese, wodurch es je nach Menge auch zu einer schweren Intoxikation kommen kann.

Wirkstoffe

Digoxin und Digitoxin werden innerhalb von 2-3 h aus dem Verdauungstrakt resorbiert, wobei Digoxin mit etwa 80-90 % eine schlechtere orale Bioverfügbarkeit als Digitoxin mit 95-100 % vorweist. Digoxin wird zu 80 % renal eliminiert und zu 20 % über die Galle ausgeschieden. Es hat eine Halbwertzeit von 36-48 Stunden, während Digitoxin vornehmlich in der Leber metabolisiert wird und eine deutlich längere Halbwertszeit von 7-8 Tagen hat.3 Hierbei erfolgt die Ausscheidung von Digoxin über P-Glycoproteine, weshalb es zu Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten kommen kann. Zum Beispiel sind die Spiegel bei gleichzeitiger Amiodarongabe erhöht.6

Der (in den letzten Jahren gesenkte) therapeutische Serumspiegel im steady-state 6 Stunden nach letzter Digitalis-Einnahme liegt für Digoxin bei 0,5-0,9 ng/mL6 und für Digitoxin bei 9-20 ng/ml.3 Dabei ist der Spiegel nur als Richtwert zu betrachten: Patienten mit erhöhten Spiegeln können beschwerdefrei sein und Patienten mit Symptomen der Vergiftung können einen therapeutischen Serumspiegel vorweisen.3 Auch wenn die Angaben in den Literaturquellen schwanken, ist bei Herzgesunden Patienten ab Spiegeln von ≥ 10-15 ng/mL für Digoxin oder ≥ 30 ng/ml Digitoxin von Lebensgefahr auszugehen.

Wirkmechanismus

Um die Symptomatik bei Überdosis zu verstehen, ist es hilfreich, kurz den Wirkmechanismus der Herzglykoside zu erklären. Diese wirken vor allem an Herzmuskelzellen, aber auch an der glatten Muskulatur und im vegetativen Nervensystem. Glykoside hemmen dabei die Natrium-Kalium-ATPase reversibel und bewirken so eine erhöhte intrazelluläre Natriumkonzentration, was wiederum den Natrium-Calcium-Austauscher hemmt und zu einer erhöhten Calcium-Konzentration führt. Dies führt zu einer erhöhten Pumpkraft (Inotropie), steigert aber, auch aufgrund einer verkürzten Repolarisationsphase und Refraktärzeit, das Risiko von Arrhythmien.3,7

Außerdem wird der Vagotonus gesteigert, was die Herzfrequenz senkt (negativ chronotrope Wirkung) und die Erregungsleitung im AV-Knoten verringert (negativ dromotrope Wirkung). Hierdurch kann es bei Überdosierung zu Bradykardien und AV-Blöcken kommen.3,7

Symptomatik

Die typischen Symptome einer Digitalis-Intoxikation sind Übelkeit und Erbrechen, milde ZNS-Beschwerden wie Benommenheit oder Verwirrung und Herzrhythmusstörungen aller Art. Sehstörungen mit einem Halo um helle Objekte und Störungen des Farbensehen (meist grün oder gelb) sind spezifischer, aber selten und können auch eine Digitalis-Nebenwirkung ohne Toxizität sein.8,9 Weitere Symptome wie Durchfall, Kopfschmerzen oder Neuralgien werden ebenfalls beschrieben, sind jedoch selten und wenig spezifisch.9

Bei akuter Intoxikation kommt es im klassischen Verlauf nach 1-3 Stunden fast immer zu zentraler Übelkeit und Erbrechen, anschließend können Lethargie, Verwirrung, Bauch- und Kopfschmerzen sowie Sehstörungen folgen. Nach 4-8 Stunden treten dann die kardialen Symptome auf. Diese können aber z.B. bei intravenöser Überdosierung auch schneller auftreten und wurden manchmal auch erst zu späteren Zeitpunkten beobachtet. Meist kommt es zunächst durch einen erhöhten Vagotonus zu Bradykardien und erst im Verlauf zu Arrhythmien.3

Bei chronischer Intoxikation (zum Beispiel bei nicht bemerktem Nierenversagen und daher fehlender Dosisanpassung) treten in etwa 5 % der Fälle führend neurologische Symptome wie Verwirrung oder Delir auf. In 50 % der Fälle kommt es zu Herzrhythmusstörungen ohne vorangehende Symptome.3 Da diese bei Patienten mit Herzinsuffizienz ja diverse Ursachen haben könnten, sind chronische Vergiftungen klinisch schwer zu erkennen.3

Dabei kann jede Form von Herzrhythmusstörungen auftreten. Dies ist im spezifischen Wirkmechanismus der Herzglykoside begründet: bei verlangsamter Weiterleitung im AV-Knoten sind die Herzmuskelzellen gleichzeitig erhöht erregbar.
Sinusbradykardien sind dabei häufig und etwa die Hälfte aller Herzyrhythmusstörungen präsentiert sich als eine Häufung ventrikulärer Extrasystolen. Bei jedem dritten Patienten mit Herzrhythmusstörungen liegt ein AV-Block vor. Vorhofflimmern oder Flattern mit gleichzeitigem Blockbild und bidirektionale ventrikuläre Tachykardien sind seltener, aber sehr typisch für Digitalis-Intoxikationen.
Auch bei therapeutischer Digitalis-Dosierung kommt es zu EKG-Veränderungen. Typisch sind flache bis inverse T-Wellen, ein verkürztes QT-Intervall, eine durchhängende ST-Strecke mit ST-Senkungen vor allem in den lateralen Ableitungen und eine erhöhte U-Welle.10

Management

Da es keine akzeptierten Leitlinien zur Behandlung von Digitalis-Intoxikationen gibt, ist die individuelle Risikoabschätzung extrem wichtig, um nach dieser die Aggressivität des therapeutischen Vorgehens zu bestimmen.

Insbesondere bei akuter Intoxikation sind Hyperkaliämien durch Hemmung Natrium-Kalium-ATPase nicht selten. Die Höhe des Kaliums korreliert dabei mit der Mortalität. So starb in einer Fallserie mit 91 Patienten aus dem Jahre 1973 (und somit noch bevor DigiFab verfügbar war) kein Patient mit einem Kalium unter 5 mmol/l, aber jeder Patient mit einem Kalium über 5.5 mmol/l.11 Weitere Risikofaktoren mit erhöhter Mortalität sind ein höhergradiger AV-Block, höheres Alter, das Vorliegen von Herzerkrankungen und ein männliches Geschlecht.12

Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypercalcämie, Myokardischämie, Hypoxämie und Störungen des Säure-Basen-Haushalts sensibilisieren das Myokard für die Wirkung von Digitalis und führen daher häufiger zu Herzrhythmusstörungen.6,8

Ein sehr hoher Blutspiegel geht ebenfalls mit einem erhöhten Risiko einher; Lebensgefahr muss in etwa ab Spiegeln von ≥ 10-15 ng/mL für Digoxin oder ≥ 30 ng/ml für Digitoxin angenommen werden. Problematisch ist jedoch, dass die Spiegel erst 6 Stunden nach der letzten Einnahme bestimmt werden können und daher meist wenig hilfreich sind.

Als supportive Therapie können bei Bradykardien Atropin und bei Hypotension zunächst Volumen eingesetzt werden. Hypokaliämien sollten ausgeglichen werden. Die Gabe von Magnesium kann manche Herzrhythmusstörungen durchbrechen.13 Das Senken einer Hyperkaliämie führt nicht zu einer verminderten Mortalität und kann daher eher restriktiv gesehen werden.11

Zur Giftelimination wird die einmalige Aktivkohlegabe bei akuter Intoxikation und Einnahme von mehr als einer Sättigungsdosis. Bei chronischer Intoxikation wird zur wiederholten Kohlegabe geraten. Die repetitive Kohlegabe ergibt insbesondere auch bei Digitoxin-Intoxikationen Sinn, da dieses einem ausgeprägten enterohepatischen Kreislauf unterliegt.3
Dabei kann die repetitive Kohlegabe auch die Clearance von Digoxin bei gesunden Probanden um etwa 50% steigern. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist hier sogar noch ein größerer Effekt zu erwarten.14

Auch die Gabe von Cholestyramin (4g 1-0-1) zum Durchbrechen eines enterohepatischen Kreislaufes wird immer wieder nicht nur bei Vergiftungen mit Digitoxin, sondern auch mit Digoxin vorgeschlagen.15 Auch nur annähernd belastbare und über Fallberichte hinausgehende Daten konnten wir hierfür jedoch nicht finden.

Die Dialyse zur Giftelimination ist nicht sinnvoll. Zwar ist Digoxin mäßig bis schlecht dialysabel, ein Benefit gegenüber der alleinigen Antidot-Gabe wurde aber nicht gefunden.16

Es gibt in der Literatur auch Fallberichte von erfolgreichem Einsatz von DigiFab und Plasmaaustausch bei Digitalis-Intoxikation und Nierenversagen.17 Hierdurch mag bei eingeschränkter Nierenfunktion die Elimination von Digoxin gesteigert werden; ob der therapeutische Nutzen hier das Risikoeines verlängerten Monitorings und einer womöglichen erneuten Antidot-Gabe nach einigen Tagen jedoch überwiegt, erscheint uns sehr fraglich.

Als wahrscheinlichste effektivste Therapiemaßnahme steht ein Antidot mit aus immunisierten Schafen gewonnenen Digitalis-Antikörper-Fragmenten (DigiFab®) zur Verfügung. Zwar gibt es keine randomisierten kontrollierten Studien, die den Effekt der Therapie belegen, aber die Nebenwirkungsrate ist sehr gering und die Mortalität von Digoxin-Intoxikationen sank nach der Einführung von 20-30 % auf 5-8 %, wobei hierfür auch andere Faktoren eine Rolle zu spielen scheinen.7
Typische Nebenwirkungen von DigiFab sind in Hypokaliämien in 4 % der Fälle, eine Anaphylaxie in 1 % der Fälle und bei Gabe einer „full-neutralizing dose“ (s.u.) Rebound-Intoxikationen innerhalb von 12-24 h in 2 % der Fälle.6 Damit ist DigiFab ein sehr sicheres Antidot.
Es wird als Kurzinfusion über 30 Minuten verabreicht. Nur in der Reanimationssituation soll die Gabe als Bolus erfolgen. Der Wirkeintritt wird in der Literatur unterschiedlich angegeben, insgesamt scheint die Wirkung nach etwa 30 Minuten zu beginnen3,6 und ein Großteil der Patienten scheinen nach im Median 90 Minuten ein Ansprechen der Herzrhythmusstörungen zu zeigen.6,7

Die Dosierung und Indikation zur Antidot-Gabe werden in der Literatur unterschiedlich diskutiert. Da das Risiko der Antidotgabe gering ist, scheint hier weniger das Nutzen-Risiko-Verhältnis im Vordergrund zu stehen, als die Kosten-Nutzen-Abwägung bei einem Preis von knapp 1000 USD pro Ampulle.6

Einigkeit besteht darüber, dass die Gabe des Antidots bei Herzkreislaufstillstand (dann auch als Push-Bolus), lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen und einem erhöhten Kalium (> 5-6 mmol/l) indiziert ist.3,6,7 Bei hämodynamischer Instabilität oder sonstiger schwerer Symptomatik und erhöhten Serumspiegeln (z.B. >2 ng/ml Digoxin) wird ebenfalls oft die DigiFab-Gabe empfohlen.6,7

Darüber hinaus gelten die akute Einnahme lebensbedrohlicher Dosen (wobei Mühlendahl hier ≥ 6 mg Digoxin oder ≥3 mg Digitoxin bei Erwachsenen als Grenze ansieht, Pincus aber erst ab 10 mg Digoxin die Einnahme empfehlen würde) oder sehr hohe Serumspiegel (> 5-12 ng/ml Digoxin, 50-80 ng/mL Digitoxin) als mögliche Indikationen.3,6

Insgesamt scheinen Patienten mit größerer eingenommener Gesamtdosis, schwereren Herzrhythmusstörungen und/oder Nierenversagen stärker von DigiFab zu profitieren, so dass wir hier die Indikation großzügig stellen würden.7 Bei wenig symptomatischen Patienten mit chronischer Intoxikation wären wir mit der Indikation zur Antidot-Gabe eher zurückhaltend, da aktuelle Daten sogar darauf hindeuten, dass diese Patientengruppe gar nicht von der Antidottherapie profitieren könnte.18

Wichtig ist, dass bei Standard-Spiegelbestimmungen auch an DigiFab gebundenes Digitalis mitgemessen wird und der Spiegel somit nach Gabe des Antidots nicht (!) abfällt.7

Es stellt sich nun noch die Frage, wie viel Antidot einem Patienten verabreicht werden sollte. Klassischerweise wurde hier empfohlen, eine Dosis zu geben, die das komplette im Körper verteilte Digitalis binden kann („full neutralizing dose“).

Dazu müsste entweder der Spiegel (insbesondere bei chronischer Intoxikation sinnvoll) oder die aufgenommene Menge (insbesondere bei akuter Intoxikation sinnvoll) bekannt sein. Dann kann die Antidot-Menge mit diesen Formeln berechnet werden (modizifiziert nach3,6):

Anzahl Ampullen DigiFab = 2x Spiegel [ng/mL] x Verteilungsvolumen [l/kg] x Gewicht [kg] / 1000
(Verteilungsvolumen Digoxin 5,6 l/kg, Digitoxin 0,56 l/kg)

Anzahl Ampullen DigiFab = Aufgenommene Menge (Digitoxin/Digoxin) [mg] x Bioverfügbarkeit x 2
(eine Ampulle DigiFab à 40mg bindet etwa 0,5mg Digoxin oder Digitoxin; Digoxin Bioverfügbarkeit 80%, Digitoxin 100%)

Am einfachsten ist es, das ganze bei MDCalc auszurechnen.

Sind die nötigen Angaben nicht bekannt, wird die empirische Gabe von 5-10 Ampullen (entsprechend 200-400 mg) DigiFab empfohlen.6

In letzter Zeit kommen in der Literatur jedoch immer wieder Stimmen auf, die anmerken, dass mit diesen Formeln deutlich zu viel Antidot gegeben wird, da die Formeln sowohl in Simulationen die tatsächliche Digitalis-Last überschätzen19, als auch, weil es ja zunächst auch ausreichen könnte, das in der Blutbahn vorhandene Digitalis zu binden und nicht direkt eine Dosis zu geben, die auch das in alle anderen Kompartimente verteilte Digitalis binden soll.7

Auch die Tatsache, dass eine Umverteilung von Digoxin bis zum „Steady State“ etwa sechs Stunden dauert, spricht gegen eine sehr hohe initiale Dosierung des Antidots.

Dementsprechend empfiehlt Chan in seiner Übersichtsarbeit die Gabe von 2 Ampullen DigiFab® bei einer akuten Digoxin-Intoxikationen (und anschließend ggf. nach Effekt titrierte repetitive Gabe) und von 1 Ampulle bei chronischer Digoxin-Intoxikation.7
Bei chronischen Intoxikationen konnte sie inzwischen auch zeigen, dass 1-2 Ampullen ausreichend sind, um alles freie Digoxin zu binden.20

Auch wenn abschließende Daten hier fehlen, erscheinen uns die von Chan vorgeschlagenen reduzierten Dosierungen sowohl gut und nachvollziehbar begründet, als auch leicht zu merken und somit vorteilhaft für die klinische Praxis.

Zusammenfassung

  • Vergiftungen mit Digoxin und Digitoxin können lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen auslösen
  • Vergiftungen können nicht nur durch Einnahme der beiden Wirkstoffe, sondern seltener auch durch das Verspeisen von herzglykosidhaltigen Pflanzen entstehen
  • Effektivste Maßnahme ist die Gabe des Antidotes DigiFab®, auch wenn die Indikation und Dosierung in der Literatur kritisch diskutiert werden
  • Typische Indikation zur Antidot-Gabe sind lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen und Hyperkaliämien > 5-6 mmol/l sowie die Einnahme sehr großer Mengen des Wirkstoffes
  • Die nötige Dosis kann mit Formeln berechnet werden; alternativ wurde meist die empirische Gabe von 5-10 Ampullen empfohlen
  • Neuere Daten weisen darauf hin, dass die initiale Gabe von 1-2 Ampullen Antidot bei chronischen und akuten Intoxikationen zur Ersttherapie ausreichend sein könnte

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Quellen

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