Salizylsäure

Vergiftungen durch Salizylsäure entstehen nicht nur die Einnahme von Überdosen der Acetylsalizylsäure, sondern seltener auch durch Methylsalizylat, welche sich zum Beispiel in Wintergrünöl oder Pferdesalbe befindet, oder das Aufkochen und Trinken von großen Mengen Weidenrinde. Während nur hohe Dosen schwere Vergiftungen verursachen können, sind tödliche Verläufe in solchen Fällen nicht selten und nur durch eine aggressive Therapie abzuwenden. Die Diagnosefindung ist jedoch besonders bei Vorstellung im fortgeschrittenen Stadium schwierig, da das Vergiftungsbild mit Azidose und Multiorganversagen dem Endstadium vieler schwerer Erkrankungen ähnelt.

Da Vergiftungen mit Acetylsalizylsäure die weitaus überwiegende Mehrheit der Fälle darstellen, werden wir uns in diesem Artikel vor allem auf Vergiftungen mit der Acetylsalizylsäure konzentrieren.

Pharmakologie

Acetylsalizylsäure wird nach oraler Aufnahme rasch resorbiert und erreicht bei therapeutischen Dosierungen den maximalen Serumspiegel nach etwa einer Stunde. Bei Einnahme großer Mengen ist die Aufnahme jedoch verzögert und kann durch Bildung von Pharmakobezoaren im Magen auch erst nach mehreren Stunden beginnen.1 Außerdem verlängert sich die Halbwertzeit von wenigen Stunden bei Intoxikationen auf 15-30 Stunden.1

Die verzögerte Resorption kann dazu führen, dass in den ersten Stunden unauffällige Salizylsäure-Serumspiegel vorliegen, es im Verlauf jedoch zur Aufnahme hochtoxischer ASS-Mengen kommt, weshalb bei Einnahme großer Mengen ASS und nicht erhöhtem Serumspiegel keinesfalls eine frühzeitige Verlegung z.B. in die Psychiatrie erfolgen sollte. Dabei scheinen die maximalen Serumspiegel bei Einnahme großer Mengen Aspirin nach etwa 20 Stunden erreicht zu werden.2

So wurde in einem Case Report ein Patient nach Einnahme von etwa 200 Tabletten à 325 mg ASS nach 8 Stunden Beobachtung mit moderat erhöhten Salizylsäure-Spiegeln von 35 mg/dl beschwerdefrei in die Psychiatrie verlegt. 17 Stunden nach der initialen Vorstellung erfolgte die Rückverlegung, da der Patient schwitzend, hyperventilierend und nicht kontaktierbar aufgefunden wurde. Er zeigte dann einen hochtoxischen Salizylsäure-Spiegel von 128 mg/dl. Nach weiteren drei Stunden verstarb der Patient trotz Maximaltherapie.3

Zu einer verzögerten Resorption kann es aber auch schon nach Einnahme von deutlich weniger Tabletten kommen. Eine 17-Jährige, die etwa 25 Tabletten à 325 mg ASS (126 mg/kg) eingenommen hatte, zeigte 4 Stunden nach der Einnahme einen nicht erhöhten Salizylsäure-Spiegel. Erst nach 8 Stunden entwickelte sie Erbrechen und einen Tinnitus und zeigte 23 Stunden nach der Einnahme einen toxischen Serumspiegel von 41,5 mg/dl. Die Patientin erholte sich vollständig mit supportiver Therapie.4

Ein weiterer Fallstrick besteht darin, dass es bei der Bildung eines Pharmakobezoars auch nach deutlich mehr als 20 Stunden – ggf. sogar bei initial fallenden Spiegeln – zu erneut steigenden Spiegeln und einer toxischen Wirkung kommen kann. So entwickelte eine 14-Jährige nach Einnahme von 120 Tabletten à 81 mg ASS erst 35 Stunden nach der Einnahme eine moderate Symptomatik mit Tinnitus und Erbrechen.5 In einem anderen Fall einer Mischintoxikation eines 31 Jahre alten Mannes kam es sogar nach zwischenzeitlich nicht toxischen Salizylsäurespiegeln und mehrfacher Kohlegabe erst nach 67 Stunden zur maximalen Serumkonzentration.6

Insgesamt scheint die Gefahr einer verzögerten Resorption bei Einnahme großer Tablettenmengen besonders der magensaftresistenten Formulierung zuzunehmen, weshalb hier eine verlängerte medizinische Überwachung wichtig ist.
Vorsicht, bei Vorstellung in der Notaufnahme ist etwa die Hälfte der Patienten, die an einer ASS-Überdosis versterben, beschwerdefrei!7

Wie wirkt Salizylsäure nun aber toxisch?
Der Hauptmechanismus liegt in der Entkopplung der oxidativen Phosphorylierung in den Mitochondrien, sprich einer Unterbrechung der Atmungskette. Dadurch muss mehr Energie anaerob gewonnen werden, Laktat häuft sich als Nebenprodukt an und die Glukose-Vorräte erschöpfen sich. Außerdem kann die in der Atmungskette freigesetzte Energie nicht an ATP gebunden werden und wird als Wärme frei. Zusätzlich kommt es zu einer direkten Stimulation des Atemzentrums.7

Während Vergiftung mit Acetylsalizylsäure (ASS) fast nie Kinder betreffen, da ASS Kindern aufgrund der Gefahr eines Reye-Syndrom nicht verabreicht wird, werden Vergiftungen mit Methylsalizylat vor allem bei Kindern beobachtet und wurden schon in A lethal spoonful of poison angesprochen. Das Management der Vergiftungen mit beiden Stoffen ist dabei gleich. Methylsalizylat ist jedoch potenter als die ASS, weshalb die eingenommene Methylsalizylat mit 1,4 multipliziert werden muss, um die ASS-Äquivalenzdosis zu erhalten (und zum Beispiel die im Folgenden für ASS zur Risikoabschätzung genannten Mengenangaben verwenden zu können).

Symptome

Innerhalb von typischerweise 1-3 Stunden, bei verzögerter Resorption in der Regel innerhalb von 20 Stunden nach der Einnahme, kommt es zu Übelkeit, Erbrechen, Magenschmerzen und oftmals zu einer Hörminderung oder einem Tinnitus (wohl durch Interaktion der Salizylsäure an cochleären Chloridrezeptoren).
Bei schwereren Intoxikationen kommt es dann zur direkten Stimulation des Atemzentrums mit Hyperventilation und respiratorischer Alkalose und manchmal zu starkem Schwitzen und Fieber, wobei die beiden letzteren Punkte auch später oder gar nicht auftreten können.1,7,8

Im Verlauf entwickelt sich dann eine metabolische Azidose (CAVE: aufgrund der Hyperventilation ist der pH zunächst oft noch normwertig!), Hypoglykämien, die auch bei normalem Blutzucker im Hirn auftreten können, Lethargie, Verwirrung und zunehmende Eintrübung bis hin zu Krampfanfällen und Koma. Außerdem kann es durch eine „Membranleckage“ der Zellen zum nicht kardialen Lungenödem und Hirnödem kommen und eine Schocksymptomatik ist möglich.1,7,8

Die Patienten versterben dann an einer Kombination aus diesen Symptomen. Besonders die Symptome im Spätstadium mit Koma, Schocksymptomatik, Lungenödem und Hypoglykämie können an andere Krankheitsbilder wie Sepsis oder kardiogenen Schock, erinnern und erschweren bei Erstvorstellung in diesem Stadium die Diagnosefindung.

Ähnlich wie bei Paracetamol kann es auch bei Salizylsäure zu chronischen Vergiftungen kommen, wenn etwa mehr als 100 mg/kg pro Tag ASS eingenommen werden. Dann stehen die neurologischen Symptome bei der Präsentation in der Regel im Vordergrund.1

Risikoabschätzung

Nachdem wir jetzt schon einige Fallstricke, nämlich die verzögerte Resorption und die im fortgeschrittenen Verlauf an andere schwere Krankheitsbilder erinnernde Symptomatik, besprochen haben, möchten wir euch nun ein paar Parameter zu Risikoeinschätzung an die Hand geben.

Den größten Hinweis auf den Verlauf der Vergiftung gibt dabei die eingenommene ASS-Menge. Laut Mühlendahl ist bei Einnahme von weniger als 100 mg/kg mit keiner Symptomatik zu rechnen, ab 200-400 mg/kg kommt es zu moderaten Beschwerden wie Tinnitus und Hyperventilation, ab etwa 400 mg/kg zu schweren Vergiftungen, die auch tödlich verlaufen können.8
Moderate Beschwerden können jedoch auch schon bei Aufnahme kleinerer Mengen ASS auftreten, wie bei einem 14 Monate alten Jungen, der nach Einnahme von 143 mg/kg hyperventilierte, Fieber und eine Zyanose entwickelte1 oder dem bereits geschilderten Fall der 17 Jährigen Patienten, die 126 mg/kg ASS eingenommen hatte und 8 Stunden nach Ingestion Erbrechen und einen Tinnitus entwickelte4. Die niedrigste letale Dosis lag bei knapp 560 mg/kg ASS, eingenommen durch ein dreijähriges Kind.1

Als Faustregel kann man sich hier merken, dass die Einnahme einer Tablette Aspirin (à 500mg) pro Kilogramm Körpergewicht oder mehr Lebensgefahr bedeutet.

Weitere eindeutige Risikofaktoren für eine schwere Vergiftung abgesehen von der eingenommenen ASS-Menge konnten bisher nicht identifiziert werden. Lediglich das Alter und ein Laktat > 2,25 mmol/l bei Vorstellung waren hier milde Indikatoren.9

Management

Kommen wir nun zum Management in der Notaufnahme. Beginnen wollen wir mit den diagnostischen Maßnahmen, bevor wir zu den therapeutischen Schritten kommen.

Patienten mit Verdacht auf eine relevante Salizylsäure-Intoxikation benötigen immer umgehend eine BGA. Hier schauen wir nach einer respiratorischen Alkalose im Frühstadium, einen ausgeglichenen pH mit zugrunde liegender respiratorischer Alkalose und metabolischer Azidose im Zwischenstadium und im fortgeschrittenen Stadium nach einer metabolischen Azidose.7

Typischerweise ist die metabolische Azidose Anionenlücken-positiv (wir erinnern die beiden S in KUSSMAUL), jedoch gibt es zahlreiche Fallberichte mit normaler Anionenlücke.10–14 Dies liegt vermutlich an einer Interferenz der Salizylsäure mit mancher Messtechnik und dadurch falsch hohen Chlorid-Werten.10,15
Also Vorsicht, weder ein normaler pH noch eine metabolische Azidose mit normaler Anionenlücke in der BGA können eine Salizylsäure-Vergiftung ausschließen!

Bei Verdacht auf eine ASS-Vergiftung sollte außerdem die Serumkonzentration regelmäßig bestimmt werden, bis diese fallend ist.16 Mühlendahl empfiehlt hier die erste Messung 2-4 Stunden nach der Tabletten Einnahme und dann Messungen alle 2 Stunden.8 Dies soll helfen, eine weitere Resorption zum Beispiel aus einem Pharmakobezoar nicht zu übersehen, stellt jedoch wie oben dargestellt keine absolut sichere Methode dar, da es trotz fallender Spiegel noch zu einer erneuten Resorption kommen kann.6

Therapeutisch kommt nach der Stabilisierung der Vitalfunktionen, falls nötig, die Frage nach der primären Giftelimination auf. Die Gabe von Aktivkohle wird dabei bei potentiell toxischen Mengen (z.B. ab 100mg/kg) in fast allen Quellen empfohlen.1,7,8,16
Mühlendahl empfiehlt ferner bei Einnahme von mehr als 200-300 mg/kg ASS die Endoskopie und Bergung etwaiger Pharmakobezoare, was insbesondere bei der Aufnahme sehr großer ASS-Mengen (vielleicht ab 40 Tabletten) und noch stabilen Patienten sinnvoll erscheint, aber eine Eminenz- und nicht Evidenz-basierte Empfehlung ist.8 Wenn man sich zur Gastroskopie entscheidet, sollte jedoch vorher keine Kohlegabe erfolgen, um eine gute Übersicht zu gewährleisten.

Ist der Patient azidotisch, sollte der pH zügig durch Natriumbikarbonatgabe ausgeglichen werden, da Salizylsäure im sauren pH-Bereich die Bluthirnschranke sehr viel schneller passieren und dadurch schneller ein Hirnödem auslösen kann.8,16 Außerdem sollte bei neurologischer Symptomatik, abgesehen von Hörminderungen, aufgrund der möglichen Hypoglykämie im Gehirn trotz noch normalem Blutzucker auch die intravenöse Glukose-Gabe erfolgen.8

Bei moderater bis schwerer Intoxikation (laut Mühlendahl auch ab Aufnahme von mehr als 200-300 mg/kg) wird als weitere Maßnahme oftmals die Urinalkalisierung empfohlen, welche die ASS-Elimination um etwa den Faktor 10 steigern kann. Ziel ist hierbei ein Urin pH von 7,5-8, welcher durch kontinuierliche Infusion von etwa 2-3 ml/h einer Infusion von 150 ml NaBic 8.4 % in einem Liter Glukoselösung 5 % verdünnt erreicht werden kann.8,16

Wichtigste Maßnahme bei schweren Vergiftungen ist jedoch die Dialyse, mit welcher sowohl die Säure-Basen-Störungen als auch Elektrolytstörungen rasch beseitigt werden können. Salizylsäure ist mit 180 Da Molekulargewicht, einem Verteilungsvolumen von 0,1-0,2 l/kg und einer Plasmaproteinbindung von teils nur 30 % bei hohen toxischen Spiegeln nämlich sehr gut dialysabel. Die Indikationen, welche wir auch schon einmal in unserem Artikel über Dialyse bei Vergiftungen besprochen haben, lauten:17

  • Salizylsäure-Serumspiegel >7,2 mmol/l (100 mg/dl) bzw. >6,5 mmol/l (90 mg/dl) bei Niereninsuffizienz
  • Bewusstseinsstörungen
  • (neue) Hypoxämie mit O2-Pflicht (nicht vorbekannte Hypoxämie z.B. bei COPD mit Heimsauerstoff)

Außerdem sollte die Dialyse erwogen werden bei:

  • Spiegel >6,5 mmol/l (90 mg/dl) bzw. >5,8 mmol/l (80 mg/dl) bei NI
  • pH ≤7,2

Die Dialyse kann beendet werden, wenn es eine klinische Besserung gibt und der Spiegel kleiner als 19mg/dl ist, oder wenn alternativ eine iHD für mindestens 4-6 Stunden durchgeführt wurde.17

Wichtig ist hier, dass man bei ausgeprägt symptomatischen Patienten nicht auf die im Labor ermittelten Serumspiegel wartet, sondern die (lebensrettende) Indikation klinisch stellt. Denn je höher der Serumspiegel (und umso symptomatischer die Patienten), um so geringer ist das Überleben ohne Dialyse. In einer Auswertung von McCabe und Kollegen überlebte nur etwas mehr als die Hälfte der Patienten mit einem Spiegel > 50mg/dl und keiner der Patienten mit einem Serumspiegel über > 80mg/dl ohne Dialyse, während mit Dialyse mehr als 83% der Patienten überlebten.18

Zuletzt noch ein Hinweis: Sollte ein Atemwegsmanagement aufgrund einer Aspirationsgefahr notwendig werden, sollte auf eine rasche Einleitung und anschließende Hyperventilation zur (teilweisen) Kompensation der metabolischen Azidose geachtet werden.16,19

Zusammenfassung

  • Vergiftungen mit Salizylsäure laufen oftmals mit nur moderaten Symptomen ab, können aber auch lebensbedrohlich sein
  • Liegt eine schwere Vergiftung vor, ist die rasche und aggressive Therapie mit initialer Pufferung mit NaBic und Dialyse entscheidend für die Prognose. Deshalb sollte die Therapie bei entsprechendem klinischen Verdacht und fortgeschrittener Symptomatik vor Erhalt der Laborergebnisse eingeleitet werden
  • Etwa die Hälfte der Patienten, die an einer ASS-Intoxikation versterben, sind bei Vorstellung in der Notaufnahme beschwerdefrei und stabil
  • Durch Bezoar-Bildung kann es auch bei beschwerdefreien Patienten noch nach Stunden zu dann teils sehr rasch progredienten Symptomen kommen
  • Als Faustregel besteht bei Einnahme von einer Tablette ASS (à 500 mg) pro Kilogramm Körpergewicht oder mehr Lebensgefahr
  • Das klinische Bild bei schwerer Vergiftung mit Bewusstseinsstörung, Hypoglykämie, Lungenödem und/oder Schocksymptomatik lässt zunächst an andere Erkrankungen wie Sepsis oder kardiogenen Schock denken
  • Ein normaler pH und eine Anionenlücken-negative metabolische Azidose schließen eine Salizylsäure-Vergiftung nicht aus

Das Vorgehen stichpunktartig zusammengefasst findet ihr auch als Pocket Card zum Download hier.

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Quellen

1.            Chyka PA, Erdman AR, Christianson G, et al. Salicylate poisoning: An evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clinical Toxicology. 2007;45(2):95-131.

2.            Moss MJ, Fisher JA, Kenny TA, et al. Salicylate toxicity after undetectable serum salicylate concentration: a retrospective cohort study. Clinical Toxicology. 2018;0(0):1-4.

3.            Herres J, Ryan D, Salzman M. Delayed salicylate toxicity with undetectable initial levels after large-dose aspirin ingestion. The American Journal of Emergency Medicine. 2009;27(9):1173.e1-1173.e3.

4.            Beauchamp GA, Hendrickson RG. Delayed Salicylate Toxicity in a 17-Year-Old Girl With Initially Undetectable Salicylate Concentration 3.9 Hours After Ingestion: Pediatric Emergency Care. 2017;33(11):e126-e127.

5.            Rivera W, Kleinschmidt KC, Velez LI, Shepherd G, Keyes DC. Delayed salicylate toxicity at 35 hours without early manifestations following a single salicylate ingestion. Ann Pharmacother. 2004;38(7-8):1186-1188.

6.            West PL, Horowitz BZ. Delayed recrudescence to toxic salicylate concentrations after salsalate overdose. J Med Toxicol. 2010;6(2):150-154.

7.            O’Malley GF. Emergency Department Management of the Salicylate-Poisoned Patient. Emergency Medicine Clinics of North America. 2007;25(2):333-346.

8.            von Mühlendahl KE. Vergiftungen Im Kindesalter. 4th ed. Stuttgart: Georg Thieme Verlag; 2003.

9.            Shively RM, Hoffman RS, Manini AF. Acute salicylate poisoning: risk factors for severe outcome. Clinical Toxicology. 2017;55(3):175-180.

10.         Bauer S, Darracq MA. Salicylate toxicity in the absence of anion gap metabolic acidosis. The American Journal of Emergency Medicine. 2016;34(7):1328.e1-1328.e3.

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