Der One Pill Kill

Ihr arbeitet gerade in der Notaufnahme, als ein Anruf einer aufgeregten Mutter durchgestellt wird. Sie sei bei ihren Eltern und ihr einjähriger Sohn sei gerade unter einen Schrank gekrabbelt und mit einer weißen Tablette im Mund wieder herausgekrabbelt. Eventuell habe der Sohn auch eine zweite Tablette bereits geschluckt. Die Frau fragt, ob sie sich nun Sorgen machen müsse?

Grundsätzliche Gedanken

Um diese Frage zu beantworten, müssen wir zwei Dinge wissen: Ist die Substanz, die eingenommen wurde, potentiell giftig? Und reicht die Menge, um eine Vergiftung hervorzurufen?

Welche Substanz eingenommen wurde, lässt sich oft leider nicht sicher klären. Während für Erwachsene die Einnahme von ein bis zwei Tabletten in der Regel zu keinen Vergiftungen führen wird, erreichen kleine Kinder mit ihrem geringen Gewicht von etwa 10 Kilogramm im Alter von einem Jahr bis zu 20 Kilogramm bei Sechsjährigen viel schneller die toxische Schwelle. Daher ist es gut zu wissen, ob generell Substanzen gibt, bei denen schon eine oder zwei Tabletten für kleine Kinder gefährlich wären. Einige dieser Substanzen möchten wir euch im folgenden Artikel vorstellen.

 

Agonisten des alpha-2-Adrenorezeptors (z.B. Clonidin, Guanfacin)

Kleine Kinder gelangen an Clonidin-Tabletten meist aus der Medikation ihrer Großmutter und an Guanfacin meist aus der Medikation älterer Geschwister, wo das Mittel gegen ADHS eingesetzt wird. Schon das Schlucken von 1-2 Tabletten kann schwere Symptome wie Hypotonie, Bradykardie und eine ausgeprägte ZNS-Depression auslösen. In einer Auswertung des National Poison Data System der USA von 2000-2011 mit knapp 28 000 Clonidin-Intoxikationen bei Kindern unter 12 Jahren waren etwa 44% der Kinder schläfrig und lethargisch, etwa 10% zeigten Bradykardien und Hypotonien, circa 3% litten an Atemdepressionen und 1% der Kinder war komatös [1]. Immerhin 2.5% der Patienten mussten intubiert werden. Es wurden drei Todesfälle berichtet, bei denen jedoch deutlich mehr als nur eine oder zwei Tabletten eingenommen wurden.
Eine Fallserie von 113 Kindern kommt zu einem ähnlichen Ergebnis, wobei das Symptom Koma bei fast 10% der unter-4-Jährigen deutlich häufiger beschrieben wird [2]. Ein 4 Jahre alter, 20kg schwerer Junge mit infantiler Zerebralparese musste nach der Einnahme von 0,3mg Clonidin intubiert und beatmet werden. In älteren Studien liegt der Anteil der Kinder mit schweren Symptomen teils deutlich höher [3]. Der Eintritt der Symptome ist mit etwa 30 Minuten im Median sehr rasch und die Symptome sind oft über mehrere Stunden bis wenige Tage anhaltend.
Die Therapie ist supportiv; die Gabe von Atropin und Volumen steht im Vordergrund. Für Naloxon gibt es in der Literatur vereinzelte Berichte über einen erfolgreichen Einsatz, der Nutzen scheint jedoch sehr zweifelhaft zu sein. In einer Fallserie von 80 Kindern mit Clonidin-Intoxikation erhielten 39 Kinder Naloxon, von denen aber nur 4 Kinder eine positive Reaktion darauf zeigten [3]. Auch in neueren Übersichten wird von dem Einsatz von Naloxon Abstand genommen [4].

 

Beta-Blocker (z.B. Propranolol)

In einer Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2004 von Love und Sikka wurden Intoxikationen von Beta-Blockern bei Kindern generell sehr gut vertragen [5]. Kardiovaskuläre Beschwerden standen bei den wenigen berichteten schweren Intoxikationen nicht im Vordergrund, vielmehr wurden hier Hypoglykämien beschrieben, welche insgesamt sehr selten waren und vor allem nach der Einnahme von Propanolol (und hier reichten auch 1-2 Tabletten) auftraten. Die Autoren schlagen daher bei Einnahme von sicher nur 1-2 Tabletten eines hydrophilen Beta-Blockers eine Beobachtung durch die Eltern zu Hause und bei 1-2 Tabletten von lipophilen Beta-Blockern wie Propranolol die Erwägung einer stationären Überwachung und orale Zuckergabe vor.

 

Calcium-Kanal-Blocker (z.B. Verapamil, Nifedipin, Amlodipin)

Bei der Einnahme von nur 1-2 Tabletten Nifedipin oder Verapamil wurden bei unter 4-Jährigen Kindern schwere kardiovaskuläre Symptome und für Nifedipin auch Todesfälle beschrieben [6]. Besonders eindrücklich ist der Fall eines 14 Monate alten Kindes, welches nach der Einnahme einer einzelnen Tablette Nifedipin 10mg verstarb [7]. Schwere Hypotonien wurden auch bei der Einnahme von weniger als 10mg Amlodipin beobachtet [8]. Typische Symptome einer Intoxikation mit Calcium-Kanal-Blockern sind Hypotonie, (insbesondere bradykarde) Herzrhythmus-Störungen und seltener auch Hyperglykämien. Schwere Symptome können sich auch aus völliger Beschwerdefreiheit entwickeln.
Bei vermuteter Einnahme von einer Tablette wird die Gabe von Aktivkohle sowie eine mindestens sechsstündige, bei Retard-Präparaten auch bis zu 24-Stündige Überwachung empfohlen [6]. Sollte es zu kardiovaskulären Beschwerden kommen, ist die Behandlung symptomatisch und kann unter anderem aus Insulin/Glukose-Gabe, Atropin-Gabe, dem Einsatz von Vasopressoren, Herzschrittmachern oder als Rescue-Strategie auch ECLS bestehen.

 

Trizyklische Antidepressiva und Antipsychotika (z.B. Amitriptylin, Quetiapin, Clozapin)

Über die hohe Toxizität von Trizyklischen Antidepressiva haben wir ja bereits im vorher gehenden Artikel berichtet. In der Literatur sind für Kleinkinder einige Todesfälle nach der Ingestion einer Dosis von 15mg/kg oder mehr beschrieben worden [9]. Diese Menge ist zum Beispiel bei Amitriptylin, welches mit bis zu 150mg/Tablette auf dem deutschen Markt erhältlich ist, leicht mit ein bis zwei Tabletten zu erreichen. Typische Symptome der Intoxikation sind Bewusstseinsstörungen von Schläfrigkeit bis Koma, Krampfanfälle und Herzrhythmusstörungen.
Bei einer sicheren Einnahme von weniger als 5mg/kg ist nach Rosenbaum eine gesicherte häusliche Überwachung für sechs Stunden vertretbar. Bei Mengen darüber hinaus sollte eine 6-stündige Überwachung im Krankenhaus erfolgen, sollten es hier auch nur zu geringen Symptomen oder EKG-Veränderungen kommen, wird das stationäre Monitoring empfohlen. Für therapeutische Maßnahmen bei symptomatischen Patienten verweisen wir auf unseren vorangegangenen Artikel.

Antipsychotika haben ebenfalls eine hohe Toxizität mit im Vordergrund stehender schwerer ZNS-Depression. Bei fast allen Substanzen kann bereits eine Tablette für Kleinkinder Lebensgefahr bedeuten [10]. Da hier besonders oft Retard-Präparate zum Einsatz kommen ist meist die Aufnahme zum stationären Monitoring angezeigt und die Gabe von Aktivkohle ebenfalls meist sinnvoll. Die Therapie bei Beschwerden ist supportiv.

 

Opioide (insbesondere Methadon)

Oftmals wird die Einnahme von 1-2 Tabletten eines Opioids von Kleinkindern gut toleriert. Besonders bei Methadon reichen jedoch 1-2 Tabletten aus, um bei Kleinkindern lebensgefährliche Beschwerden hervorzurufen, welche zwischen 12 Stunden und mehrere Tage anhalten können [11]. Diese sind gekennzeichnet durch die typische Trias des Opioid-Toxidroms: Miosis, Atemdepression und ZNS-Depression. Nach Methadon-Einnahme von Kindern unter 6 Jahren sind auch mehrere Todesfälle beschrieben worden. Die Therapie besteht aus supportiven Maßnahmen und der Gabe von Naloxon, unter Umständen auch als Dauerinfusion mittels Perfusor. Opioid-Dosen unter 5mg/kg-Codein-äquivalent scheinen keine Beschwerden hervorzurufen. Sachdeva [11] empfiehlt daher zum Beispiel bei Dosen von Hydromorphin <0,31mg/kg, Morphin <2,5mg/kg, Oxycodon <0,42mg/kg und Tramal <10mg/kg nur eine (gute) häusliche Beobachtung, bei höheren Dosierungen sollte eine mindestens sechsstündige medizinische Überwachung erfolgen. Bei Retard-Produkten wird meist eine deutlich längere Überwachungsdauer angegeben.

 

Sulfonylharnstoffe (z.B. Glimepirid)

Sulfonylharnstoffe senken den Blutzuckerspiegel durch eine Stimulation der Insulin-Freisetzung im Pankreas und eine verstärkte Insulinwirkung in den Zielzellen. In der Literatur gibt es zahlreiche Beschreibungen von schweren Hypoglykämien bei Kleinkindern nach der Einnahme nur einer Tablette eines Sulfonylharnstoffes [12]. Tückisch ist vor allem, dass die Beschwerden auch bei nicht retardierten Formen teilweise erst nach 8 Stunden auftraten.
Daher sollte jedes Kind mit Einnahme einer Tablette eines Sulfonylharnstoffes für mindestens 8 Stunden in der Notaufnahme beobachtet werden. Weiterhin sollten regelmäßige (mindestens stündliche) Blutzucker Kontrollen erfolgen. Es sollten alle Kinder mit Hypoglykämie innerhalb der ersten 8 Stunden (was in bis zu 36% der Fälle zutrifft) aufgenommen werden. Hypoglykämien waren in den Fallberichten mit oraler oder auch intravenöser Glucose-Gabe gut zu kontrollieren. Aufgrund der lang anhaltenden Wirkung waren teilweise Glucose-Dauerinfusionen über mehrere Stunden nötig und eine Überwachung sollte auch noch für eine Stunden nach der letzten Glucose-Gabe erfolgten.

Beispielhaft möchten wir den Verlauf einer Intoxikation mit 5mg Glipazid (welches in Deutschland seit 2007 keine Zulassung mehr hat) durch einen 2-Jährigen Jungen aus einem Fallbericht von Szlatenyi darstellen [13]:
Obwohl der 2-Jährige 35 Minuten nach der Einnahme von 5mg Glipazid (und 25mg HCT) Aktivkohle erhielt und eine prophylaktische Glucose-Infusion und normale orale Nahrungsaufnahme erfolgte, entwickelte der Patient 11 Stunden nach der Einnahme eine Hypoglykämie mit einem Blutzucker von 49mg/dl. Insgesamt war eine intravenöse Glucose-Substitution über 48 Stunden erforderlich.

 

Chloroquin und Hydroxychloroquin

Chloroquin und Hydroxychloroquin wurden früher hauptsächlich gegen Malaria eingesetzt, finden heute aber auch bei Autoimmunerkrankungen wie Lupus Verwendung und sind somit durchaus in einigen Haushalten zu finden. Lebensgefährliche und tödliche Vergiftungen von Kleinkindern sind bereits bei einer der Menge von einer Tablette Chloroquin beschrieben, was bei einer Dosis von bis zu 500mg/Tablette und einer minimalen letalen Dosis von 20mg/kgKG für Chloroquin nicht verwundert [14].
Die Symptome entstehen aus einer Destabilisierung von Zellmembranen und bestehen aus ZNS-Depression, Krampfanfällen, Atemdepression bis hin zur Apnoe und Herzrhythmusstörungen bis hin zum Herzstillstand. Eine Hypokaliämie aufgrund eines Kaliumshifts nach intrazellulär ist ebenfalls ein sehr häufiges Symptom. Die Beschwerden können sich rasch innerhalb der ersten 30 bis 60 Minuten nach Einnahme entwickeln und bis zu 24 Stunden anhalten (trotz der extrem langen Halbwertszeit kommt es zu einer Umverteilung ins Gewebe und somit abnehmender Toxizität).
Aufgrund der hohen und raschen Toxizität und guten Absorption sollte eine rasche Kohlegabe erfolgen, anschließend sollte ein IV-Zugang geschaffen und ein Monitoring etabliert werden. Die weitere Therapie besteht aus einer hochdosierten Diazepam-Gabe* bei Krampfanfällen, aber auch bei QRS-Verbreiterung, Rhythmusstörungen und Schocksymptomatik, frühzeitiger Intubation und Beatmung und Volumen- sowie Vasopressoren-Gabe bei Hypotonie.

Hydroxychloroquin hatte in Tierversuchen etwa die Hälfte bis ein Drittel der Toxizität von Chloroquin, bei einer maximalen Dosis von 200mg pro Tablette erscheinen lebensgefährliche Intoxikationen durch nur eine Tablette bei Kleinkindern ebenfalls möglich und ein dem Chloroquin analoges Management sinnvoll.

*Auch wenn das eher ein Fall für nerdfallmedizin.blog ist: Der Wirkmechanismus von Diazepam ist bisher nicht genau geklärt; die Wirksamkeit wurde zufällig festgestellt, weil Patienten mit einer Chloroquin- und Diazepam-Koingestion ein besseres Outcome hatten.

 

Weitere Substanzen

Leider kann dieser Artikel nicht alle möglicherwiese gefährlichen Substanzen für Kinder abdecken. Neben den hier vorgestellten Substanzen gibt es noch weitere Medikamente, die bei einer Überdosierung schnell zu schweren Intoxikationen führen können. Theophyllin beispielsweise wird heute jedoch nur noch selten eingesetzt. Häufiger sind Vomex und Ritalin, welche auch schwerere, aber nur ein bis zwei Tabletten meist nicht lebensgefährliche Intoxikationen hervorrufen können.

 

Zurück zu unserem Fall vom Anfang

Was raten wir nun der Mutter, die uns am Anfang des Artikels in der Notaufnahme angerufen hat? Zunächst versuchen wir herauszufinden welche Medikamente im Haushalt der Großeltern vorhanden sind (und waren!), um das Risiko besser abzuschätzen. Ist dies nicht sicher eruierbar, sollte man im Zweifel von einem gefährlichen Medikament ausgehen, auch wenn ungefährliche Substanzen sehr viel wahrscheinlicher sind. In diesem Fall Raten wir der Mutter mit ihrem Sohn in die Notaufnahme zu kommen (idealerweise sollte diese nicht selber fahren), damit er dort für mindestens 8 Stunden (-12 -24 Stunden bei Retard-Formen) überwacht werden kann [15]. Ist im Haushalt eine der oben genannten Substanzen vorhanden, würde gerade bei Substanzen mit raschem Wirkungseintritt wie Clonidin oder Hydroxychloroquin der Transport ins Krankenhaus mit Rettungswagen und Notarzt Sinn ergeben.

 

Zusammenfassung

  • Es gibt eine Reihe an Medikamenten, bei denen schon 1-2 Tabletten für Kleinkinder tödliche Folgen haben können. Bei der Einnahme von Alpha-2-Agonisten, Opioiden, Calcium-Kanal-Blockern, trizyklischen Antidepressiva, Antipsychotika, (Hydroxy-)Chloroquin und Sulfonylharnstoffen sollten daher alle Alarmglocken läuten
  • Obwohl diese Substanzen sehr gefährlich werden können, läuft ein großer Teil der Vergiftungen durch sie harmlos ab
  • Sind die eingenommen Medikamente nicht sicher zu klären, sollte zur Vorsicht eine etwa 8- bis 12-stündige Überwachung in der Notaufnahme erfolgen. Geht man von der möglichen Einnahme von Retard-Präparaten aus, scheint auch eine längere Überwachungsdauer von 24-Stunden erwägenswert.

Das wichtigsten Punkte stichpunktartig zusammengefasst findet ihr auch noch einmal als Pocket Card zum Download hier.

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Quellen

[1]  Wang GS, Le Lait M-C, Heard K. Unintentional Pediatric Exposures to Central Alpha-2 Agonists Reported to the National Poison Data System. J Pediatr 2014;164:149–52.

[2]  Spiller HA, Klein-Schwartz W, Colvin JM, Villalobos D, Johnson PB, Anderson DL. Toxic clonidine ingestion in children. J Pediatr 2005;146:263–6.

[3]  Nichols MH, King WD, James LP. Clonidine poisoning in Jefferson County, Alabama. Ann Emerg Med 1997;29:511–7.

[4]  Ahmad et al. Use of naloxone for clonidine intoxication in the pediatric age group: case report and review of the literature. Am J Ther 2015;22:e14-16.

[5]  Love JN, Sikka N. Are 1–2 tablets dangerous? Beta-blocker exposure in toddlers. J Emerg Med 2004;26:309–14.

[6]  Ranniger C, Roche C. Are One or Two Dangerous? Calcium Channel Blocker Exposure in Toddlers. J Emerg Med 2007;33:145–54. doi:10.1016/j.jemermed.2007.02.010.

[7]  Lee DC, Greene T, Dougherty T, Pearigen P. Fatal nifedipine ingestions in children. J Emerg Med 2000;19:359–61.

[8]  Benson BE et al. Amlodipine Toxicity in Children Less Than 6 Years of Age: A Dose-Response Analysis Using National Poison Data System Data. J Emerg Med 2010;39:186–93.

[9]  Rosenbaum TG, Kou M. Are one or two dangerous? Tricyclic antidepressant exposure in toddlers. J Emerg Med 2005;28:169–74.

[10]  Isbister GK, Balit CR, Kilham HA. Antipsychotic poisoning in young children: a systematic review. Drug Saf 2005;28:1029–44.

[11]  Sachdeva DK, Stadnyk JM. Are one or two dangerous? Opioid exposure in toddlers. J Emerg Med 2005;29:77–84.

[12]  Little GL, Boniface KS. Are one or two dangerous? Sulfonylurea exposure in toddlers. J Emerg Med 2005;28:305–10.

[13]  Szlatenyi CS, Capes KF, Wang RY. Delayed Hypoglycemia in a Child After Ingestion of a Single Glipizide Tablet. Ann Emerg Med 1998;31:773–6.

[14]  Smith ER, Klein-Schwartz W. Are 1–2 dangerous? Chloroquine and hydroxychloroquine exposure in toddlers. J Emerg Med 2005;28:437–43.

[15]  McCoubrie D, Murray L, Daly FFS, Little M. Toxicology case of the month: ingestion of two unidentified tablets by a toddler. Emerg Med J EMJ 2006;23:718–20.

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